Science: 单电子还原钴催化烯胺不对称氢化反应

【前言】

可溶性金属配合物的不对称催化改变了医药、香料和精细化工领域单一对映体的制备。由于手性分子的不同对映体往往表现出不同的生物学特性，美国食品和药物管理局对单映体药物有严格的要求，不对称转化在医药工业中的重要性将继续增长。从Knowles通过铑催化的不对称烯烃氢化合成帕金森药物L-多巴开始，含有贵金属和可调配体的均相催化剂的催化改变了单一对映异构体活性药物成分(APIs)的方法。

不对称氢化反应的广泛应用，特别是在制药工业中的广泛应用，促使人们致力于基于地球丰富的第一排过渡金属催化剂而不是传统上使用的贵金属。在烯烃氢化催化中，铑和铱催化剂通过可预测的两电子循环操作，包括氧化加成和还原消除[例如M(I)-M(III)]。然而，与它们较重的同系物相比，第一行过渡金属具有由一个电子分离的动力学和在热力学上可接近的氧化态，通常不利于催化化学。尽管研究人员已经取得了相当大的进展，但是铁、钴和镍的最先进的催化剂仍缺乏许多与贵金属催化剂相关的有利性能。具有富含地球金属的烯烃加氢催化剂通常是空气和湿气敏感的，需要严格干燥的溶剂；对原料药中发现的许多极性官能团不耐受；且活性不足以工业化应用。

【成果简介】

近日，来自美国普林斯顿大学的Paul J. Chirik教授和来自默克研究实验室的Michael Shevlin教授（共同通讯）在Science上发表文章，题为：Cobalt-catalyzed asymmetric hydrogenation of enamides enabled by single-electron reduction。该团队描述了一种与高通量反应发现相容的锌活化方法，该方法鉴定了数十种用于官能化烯烃不对称氢化的钴-磷组合。由(R,R)-Ph-BPE {Ph-BPE, 1,2- bis[(2R,5R)-2,5-二苯基膦酰氨基]乙烷}和氯化钴[CoCl₂·6H₂O]制备的优化催化剂在质子介质中显示出高活性和对映选择性，使得癫痫药物左乙拉西坦能够以200克规模不对称合成，催化剂负载量为0.08 mol%。化学计量研究证实，钴(II)催化剂前体(R,R)-Ph-BPECoCl₂通过甲醇置换配体，锌促进了钴(I)的单电子还原，使磷结合更加稳定。

【图文导读】

图1. 烯烃加氢催化剂的催化剂活化策略

(A)威尔金森催化剂(Ph₃P)₃RhCl的活化受到不利的PPh₃离解平衡和强配位Cl^–的限制;

(B) Schrock - Osborn型催化剂与弱配位阴离子如PF^6–配对，并依赖于二烯键的不可逆氢化来打开配位位置;

(C) Wilkinson的钌催化剂被H₂中的碱活化形成一元钌，但配位位置有限;

(D)阳离子钌催化剂设计成开放配位位置;

(E)以往钴催化剂的研究工作依赖于烷基锂试剂的活化和二氢钴的沉积形成作为活性催化剂;

图2. 手性磷配体高通量评价

(A)使用LiCH₂SiMe₃和Zn比较192个脱氢左乙拉西坦不对称氢化手性配体的结果；

(B) LiCH₂SiMe₃和Zn的配体相容性；

(C)扩展的216 -配体文库中的配体，其对脱氢左乙拉西坦氢化具有最高的对映选择性；

图3. 单电子还原活化钴催化剂

( A ) Co(II), Co(I),和Co(0)的性质和反应性；(P,P)CoCl₂; [(P,P)CoCl]₂和催化条件下的(P,P)CoCOD (锌-甲醇);

( B )单组分、无锌钴(I)和钴(0)预催化剂具有加氢能力;

图4. 大规模应用

( A )先前在钴催化的脱氢- A -氨基酸衍生物不对称氢化方面的工作;

( B )铑催化剂在二氯甲烷溶剂中不对称氢化合成左乙拉西坦的专利路线;

(C)工业上相关的钴催化不对称氢化，用于在甲醇溶剂中合成左乙拉西坦;

【总结】

该方法鉴定了数十种用于官能化烯烃不对称氢化的钴-磷组合。由(R,R)-Ph-BPE {Ph-BPE, 1,2- bis[(2R,5R)-2,5-二苯基膦酰氨基]乙烷}和氯化钴[CoCl₂·6H₂O]制备的优化催化剂在质子介质中显示出高活性和对映选择性，使得癫痫药物左乙拉西坦能够以200克规模不对称合成，催化剂负载量为0.08 mol%。化学计量研究证实，钴(II)催化剂前体(R,R)-Ph-BPECoCl₂通过甲醇置换配体，锌促进了钴(I)的单电子还原，使磷结合更加稳定。这些发现突出了第一行过渡金属在催化中的益处，其中由一个电子分离的氧化态提供了改善催化剂性能和寿命的不同策略。

文献链接：Cobalt-catalyzed asymmetric hydrogenation of enamides enabled by single-electron reduction, (Science, 2018, DOI: 10.1126/science.aar6117)

本文由材料人新能源学术组Z. Chen供稿，材料牛整理编辑。

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