有机大牛David W.C. Macmillan最新Nature：脂肪族C-H键直接芳基化

【引言】

尽管过渡金属催化被成功应用于交叉偶联反应，但仍存在相当大的局限性。近年来，如在sp³杂化碳原子的反应中，大部分都是依靠官能化的烷基金属或溴化物偶联剂进行相应的反应。通过天然官能团（如羧酸、烯烃和醇类物质）中的官能化碳-氢（C-H）键，能直接使反应的转换效率得到提高。这些反应的效率、区域选择性、官能团容忍性都很好，在合成领域被广泛使用，不过大部分都需要底物活化过程。有机分子一般含有大量的sp³碳氢键（C-H键），但如何在一个温和而通用的反应平台中让中性C（sp³）-H键与芳基亲电子试剂直接偶联尚未实现。

【成果简介】

近日，美国普林斯顿大学化学系教授David W.C. MacMillan（通讯作者）课题组开发出了具有高度选择性和普遍性的脂肪族C-H键直接芳基化方法，能够激活多种C-H键，进行交叉偶联反应，相关的研究成果以“Direct arylation of strong aliphatic C–H bonds”为题发表在国际顶级期刊Nature上。芳香族有机物含有大量的sp³碳氢键（C-H键），通过光驱动氧化还原介导转移的氢原子和镍催化结合，以镍介导为亲核试剂对芳基溴化物进行交叉偶联反应可以得到C（sp³）-C（sp²）交叉偶联产物。该技术可省去一系列复杂的有机合成过程，能够单步实现产物的生成。这种温和方法基于热力学和C-H键极性表现出可预测的反应模式，有选择性地在有环和无环系统中官能化脂肪族的sp³C-H键，区域选择性、收率、官能团容忍性都很好。

【图文导读】

图一：无导向基团参与的脂肪族C-H键芳基化反应

a，传统的过渡金属催化的C（sp³）-H芳基化过程；

b，光驱动作用下氧化还原介导的氢原子转移和镍催化结合过程；

c，使用该催化剂能够直接将未活化脂肪族C-H键直接芳基化。

图二：未活化的脂肪族C（sp³）-H键直接芳基化的反应机理

图三：烷基亲核偶联剂的选择范围

环状、非环状和双环脂肪族都能作为亲核偶联剂选择范围，图中的百分比为分离产率。绿色圆圈表示观察到的异构体的位点。

图四：卤代芳香烃偶联剂的选择范围

多种芳香基溴化合物（如醇类和磺胺类）、溴代芳基杂化产物（包括吲哚、吡啶、嘧啶和噻唑等）都是主要的偶联剂。最后，通过氢原子转移和镍催化相结合作为催化剂，合成几种塞来昔布类似物的过程及所得到的分离产率。

图五、天然产物的功能化、合成及衍生

【小结】

本文通过将光化学氧化还原介导的氢原子转移（hydrogen atom transfer, HAT）和镍催化结合，开发出了具有高度选择性和普遍性的C-H芳基化方法，能够激活多种C-H键，进行交叉偶联反应。作者演示了这种C-H键直接芳基化的原理及其应用，利用该方法能快速合成复杂的具有药学相关性的有机物。本文顺利合成了一种具有强效的非阿片类镇痛药，它无毒，具有非常广阔的商业前景。

文献链接：Direct arylation of strong aliphatic C–H bonds (Nature, 2018, 560, 70–75 )

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