南洋理工大学Nat. Commun.: 自植入的双层微米级药物库用于有效可控的药物释放

【引言】

眼部疾病 （青光眼、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等）在全世界范围内已经引起了严重的临床问题。然而，由于存在多个结构障碍（例如角膜上皮和血液-视网膜屏障），有效地将药物释放入眼睛仍然面临很大挑战。使用系统性方法（直肠给药或口服给药）需要大量的剂量从而实现有效的局部药物浓度，因此常常产生脱靶性全身副作用。并且，由于非常低的生物利用度（<5%可以被眼睛吸收）和快速的体内清除，高剂量重复性的药物应用常常需要传统的局部方法（例如眼药水或眼药膏），这将导致系统性副作用。此外，使用常规皮下注射针穿透表面屏障的眼内注射由于造成病人疼痛需要频繁的临床访问，容易造成感染风险、出血甚至永久性的损伤而导致患者依存性差。因此，探索出具有良好病人顺应性，可实现局部持久和有效的药物释放方法至关重要。

【成果简介】

近日，南洋理工大学的陈鹏教授，徐臣杰教授和王小萌教授（共同通讯作者）在Nature Communications 期刊上发表了题为“Self-implantable double-layered micro-drug-reservoirs for efficient and controlled ocular drug delivery”的文章，文中作者设计了一种柔性的聚合物眼部贴片，由一系列可生物降解和可分离的微针组成，用于局部高效和可控的眼部药物释放。微针可以穿透眼部屏障（角膜上皮和基质层），具有最小的侵袭性，可以自植入作为药物库用于可控的药物释放。双层结构的微针允许快速和缓慢的双相释放动力学和多种药物的包装从而用于协同治疗。体内实验证明，与局部滴眼液和快速药物释放方法相比，这种眼部贴片在治疗角膜新生血管方面具有卓效治疗效果。

【图文简介】

图一：眼部贴片用于眼部释放药物的示意图

该眼部贴片是由一系列可自植入的微米级药物库组成。

图二：聚合物眼部贴片的制备示意图

该眼部贴片是由一系列针状的双层微米级药物库组成。

图三：双层微针的表征

 a，b）聚合物微针贴片的示意图及SEM图（外层是由交联了的MeHA组成，内部是由 HA组成，比例尺是100 μm。

c-e） 共聚焦显微镜图：c）负载有外层的Alexa Fluor: IgG(680)（红色）和内部的IgG(488)（绿色）与免疫球蛋白G结合的双层微针；d）只有外层Alexa Fluor: IgG(680)（红色）的双层微针；e）只有内部IgG(488)（绿色）的双层微针。比例尺是100 μm。

f） 双层微针在模拟眼泪和明胶水凝胶（37 °C）中的体外快速和缓慢的释放曲线。 

g）IgG(680) 从不同微针中的体外释放曲线。

h）HA微针, MeHA微针和双层微针的机械压缩试验曲线图。

图四：双层微针的双相释放图。

  a）双层微针在琼脂糖凝胶中的释放示意图。

 b）双层微针在琼脂糖凝胶中不同时间 （3 min-6 h）的光学和荧光图像。比例尺是200 μm。

图五：双层微针在猪的角膜中的研究

 a，b）角膜在插针之前和之后的亮场图像。比例尺是2 mm。

c，d）角膜在插针之前和之后移除掉支撑部分的横截面亮场图像。比例尺是200 μm。

e）角膜的苏木精伊红染色区域，其中的空穴是由于双层微针的插入。比例尺是100 μm。

f）双层微针插入角膜的平均插入力。

g-i）双层微针嵌入角膜的共聚焦显微镜图。比例尺是100 μm。

j）完全水合的双层微针，角膜和房水的透射率。

图六：自移植的双层微针的体内研究

 a)应用在小鼠眼睛中心区域的双层微针贴片。

b)插入之前和之后的贴片亮场图像。比例尺是200 μm。

c)插微针之前和之后的眼部体内成像。

d-e）微针贴片在立即插针以后和插针3天后的亮场图像。

f）小鼠眼睛角膜在应用微针贴片后不同天数的组织变化。比例尺是100 μm。

g-i）应用双层微针后在不同天数的小鼠体重，食物摄入和疼痛评估。

j-k）IgG在不同实施方法下小鼠的不同器官体内分布。

图七：双层微针贴片改善了抗-VEGF的治疗效率

a）不同方法处理以后的小鼠眼睛图像。在用碱烧伤小鼠眼睛两天后用不同方法治疗，在第7天检查。比例尺是500 μm。

b）小鼠角膜新生血管的定量结果。

图八：双层微针贴片的协同治疗

a）不同方法处理以后的小鼠眼睛图像。在用碱烧伤小鼠眼睛两天后用不同方法治疗，在第7天检查。比例尺是500 μm。

b）小鼠角膜新生血管的定量结果。

图九：双层微针贴片的协同治疗的发炎性评估

a）用特定巨噬细胞标志物-F4/80表面抗原（绿色）对角膜进行免疫组织化学染色。比例尺是50 μm。

b）定量分析巨噬细胞聚集。

c-f）收集的不同处理以后的小鼠眼泪膜中的细胞因子浓度。

【小结】

本文作者制备了一种眼部贴片，其具有微米级药物库，并可自植入眼部表面组织从而用于可控的药物释放。通过在眼的表面轻柔且短暂的拇指按压可以容易地应用柔性贴片，这与佩戴隐形眼镜一样容易。由于微米级药物库包含有多个区室，它们允许以双相动力学释放相同的药物或者按顺序释放不同的药物用于协同治疗。与常规局部滴眼液-需要反复进行大剂量滴注并常伴有全身性副作用，以及临床使用的具有疼痛且危险的眼内注射相比，作者所制备的眼部贴片为患者提供了一种便利且有效的在家治疗眼部疾病的方法。

文献链接：

Self-implantable double-layered micro-drug-reservoirs for efficient and controlled ocular drug delivery (Nat. Commun. 2018,)

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