福州大学ACS Nano：氢气疗法—从炎症治疗到肿瘤治疗中的机理及应用

【研究背景】

自1998年诺贝尔生理医学奖授予NO治疗心血管疾病以来，气体疗法逐渐开始兴起。通过严格控制其浓度，可以利用NO、CO、SO₂、H₂等气体杀死恶性细胞。其中一些气体作为微量元素存在于人体中，并在各种信号通路中充当信号分子。此外，它们的副产物几乎没有副作用，这使气体治疗成为一种安全有效的临床应用选择。H₂一直被认为是一种相对惰性的气体，不会影响体内的氧化还原代谢反应或活性自由基（ROS）等，但最近的研究发现，H₂可以与羟基自由基(·OH)和过氧亚硝酸根阴离子(ONOO⁻)相互作用并清除这二者。此外，1975年报道了H₂的第一次治疗用途，他们发现高压H₂会使携带肿瘤的无毛白化小鼠的鳞状癌细胞消退。从那时起，在动物模型和临床试验中的大量研究报道了H₂的抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡和抗肿瘤功能。理论上，如果可以在疾病部位控制H₂持续产生和强力释放，则治疗效果将大大提高。此外，尽管H₂具有显着的抗肿瘤作用，但其潜在的机制尚未阐明。

【成果简介】

近期，福州大学杨黄浩教授、宋继彬教授联合美国国立卫生院陈小元教授讨论了H₂的治疗效用及其可能的机制，主要关注通过靶向纳米载体递送H₂用于癌症治疗的可能性，文章最后讨论了目前H₂疗法的挑战，并对这个新兴领域提供了一些前瞻性见解。该成果近日以“Hydrogen Gas from Inflammation Treatment to Cancer Therapy” 为题发表在知名期刊ACS Nano上。

【图文导读】

在这篇前瞻性文章中，作者讨论了H₂的治疗作用及其可能的机制，主要关注通过纳米载体靶向传递H₂用于癌症治疗的可能性。

图一：氢气治疗载、应用及可能机理

H₂治疗的载体、H₂发生器、H₂治疗的应用范围以及其可能的机理示意图。

最佳浓度和氢气作用途径

吸入的含氢空气（HCA）中的H₂浓度目前不超过4％。低H₂浓度已显示出对眼睛局部炎症、耳、鼻、和肝以及胰腺炎治疗、全身性炎症综合征、败血症、和神经退行性疾病的治疗效果。1975年发现高浓度的H₂可以抑制肿瘤的生长。

氢气疗法的机制-抗氧化

H₂的治疗作用的具体机制尚不清楚。现有研究发现，氢气的抗氧化作用最初归因于选择性去除•OH和ONOO^-，而现有研究表明，H₂激活内源性抗氧化酶，或者是通过调节自由基依赖性氧化磷脂的产生来调节某些基因通过Ca²⁺信号转导途径的转录，从而减轻氧化应激损伤。

氢气疗法的机制-抗炎

H₂可通过下调促炎细胞因子如白细胞介素（IL）-1β，IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），其他炎症介质如巨噬细胞趋化因子1，以及促炎转录因子来抑制氧化应激引起的炎症组织损伤。

氢气疗法的抗肿瘤机制

基于已知的H₂的抗氧化和抗炎作用，可以推测H₂通过破坏肿瘤微环境的氧化还原状态，激活非依赖性caspase凋亡途径，和减少脂质氧化等方式来抑制肿瘤生长。但是还需要进一步的研究来探索H₂的抗肿瘤作用。超小尺寸纳米粒子的被动靶向和非常适合于主动靶向的修饰，使其成为理想的药物递送系统。在H₂疗法中使用纳米材料有两种策略，即氢气载体和氢气发生器。将纳米材料和H₂疗法结合是十分有前景的氢气治疗方式。

氢气疗法的协同作用

H₂疗法可以与容易导致全身性炎症的传统的癌症治疗方式，例如手术切除、化学疗法和放射疗法等协同，来促进组织功能的恢复。虽然确切的机制仍有待阐明，但H₂与常规治疗方式的协同作用对肿瘤治疗非常有希望。

图二：氢气疗法的协同作用

（a）H₂的合成和近红外控制释放以及PdH_0.2纳米晶体的热产生的示意图。在（b）模拟体液和（c）HeLa细胞中的H₂释放，使用亚甲蓝（MB）作为活性H₂的氧化探针检测（*P<0.05）。（d）长期消除从患病细胞释放到体液中的·OH的示意图。（e）光驱动减轻LPS诱导的小鼠爪子的氧化应激的原位纳米反应器的组成和机理。（f）体内图像和（g）在有/无激光照射的情况下用BS和NR处理后，LPS诱导的发炎爪中的活性氧物质的相应L-012发光强度。（h）在有/无激光照射的各种处理后，发炎的爪中的IL-6和IL-1β的水平。*P<0.05。

基于纳米载体材料的氢气疗法

每单位体积释放的H₂量是影响H₂疗法效果的主要因素。通过使用具有较大表面积的纳米级材料，不仅增加了H₂的加载速率，而且可以通过增强的渗透性和保留（EPR）效应在肿瘤部位聚集。

图三：纳米材料用于设计氢气载体和氢气发生器

（a）脂质体纳米因子原位光催化H₂生成的示意图。（b）CLSM检测脂多糖（LPS）诱导的体外活性氧物质生成（I，无LPS刺激；II，脂质体纳米反应器处理；III，激光照射；IV，脂质体纳米反应器+激光照射）。（c）不同处理后LPS诱导的发炎小鼠爪子的生物光学图像：I（左，LPS诱导；右，健康），II（左，脂质体纳米反应器；右，激光照射）和III（左，无激光照射；右，激光照射）。（d）AB@MSN的纳米结构和酸响应分解导致H₂释放的机理的示意图。（e）不同组的肿瘤体积变化。（f）治疗后的平均肿瘤重量。

氢气治疗和氢气生成器

虽然多种纳米材料可以作为H₂发生器并且显示出高H₂存储效率，但是生物相容性和体内稳定性是将其用于治疗应用的重要指标。通过以下方式可以通过纳米反应器实现H₂的产生：（1）酶促催化；（2）化学反应；（3）光催化和（4）响应于肿瘤微环境。光的非侵入性适用于开发用于H₂疗法的新型光催化纳米材料。然而，光的穿透深度存在局限，NIR和第二红外区域的光催化可以消除这种限制。X射线具有高能量和穿透力，可以是H₂产生的合适刺激物。此外，H₂减少羟基自由基可以保护细胞免受辐射损伤。因此，H₂和X射线疗法的组合非常有应用前景，其中，H₂不仅是主要治疗剂还可以是保护身体不受X射线诱导的炎症损伤的保护性气体。

【总结展望】

尽管在过去的十年中，通过几项成功的临床试验，H₂治疗取得了快速发展，但其疗效和方法仍存在许多挑战。尽管H₂对肿瘤细胞影响的复杂机制仍有待阐明，但直接应用高浓度的H₂已被证明是一种可行的抗癌治疗策略。通过纳米载体/发生器的H₂产生具有以下几个优点：（1）纳米材料可以实现H₂的靶向和持续释放在肿瘤部位；（2）可以修饰纳米载体以增加其生物相容性和循环半衰期以及靶细胞特异性，这进一步增强了H₂的被动或主动靶向聚集，以获得最佳治疗效果和最小副作用；（3）超声响应材料可以使超声成像实时监测H₂的释放和分布。因此，纳米材料不仅可以增加H₂负载，还可以增加其在体内的利用和产生。此外，将H₂疗法与其他疗法相结合已显示出协同效应，将H₂疗法和免疫疗法等新兴疗法的结合是很有前景的待探索开发的癌症治疗策略。

文献链接：Hydrogen Gas from Inflammation Treatment to Cancer Therapy (ACS Nano, 2019, DOI: 10.1021/acsnano.9b05124)

本文由大兵哥供稿。

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