苏州大学&UIUC:通过N-羧基环内酸酐的快速聚合制备聚多肽单分子胶束


【研究背景】

聚合物胶束在药物/基因传递中的应用引起了广泛的关注,它们大多由两亲聚合物通过自组装形成球状结构,并进一步通过控制粒径、包载药物以及交联后修饰等步骤形成具有强大功能的胶束类药物。然而,聚合物胶束的几个主要缺点限制了其作为临床应用运载工具的潜力。聚合物胶束通常是由胶束和自由聚合物组成的非均相混合物,甚至超过临界胶束浓度(CMC),这使得它们在化学稳定性、制备操作和胶束药物开发控制方面具有很大的挑战性。为了解决这一问题,单分子胶束这一概念应运而生。单分子胶束就是由单分子高分子聚合物形成的胶束,胶束内的聚合物通过共价键相连。这一结构的优势在于极大地提高了胶束在各类环境下的稳定性,而通常采用的分步制备方法则在步骤上略显复杂,在结果上也难以对胶束的分子量及分散度进行精确控制。因此,发展简单的方法制备具有可预测尺寸和低分散性的单分子胶束仍有很大的需求。

【成果简介】

近日,苏州大学殷黎晨教授和美国伊利诺伊大学香槟分校程建军教授联合合作开发了一种通过树枝状多胺引发剂引发N-羧基环内酸酐(NCA)超快开环聚合的简易方法,以此获得高分子量和低分散度的单分子胶束。通过此方法合成的多肽具有极高的分子量和较低的分散度,是迄今为止报道的最大的合成多肽。此方法还可应用于多种NCA单体,是一种简单高效、普适可控的单分子胶束制备手段,并有望在纳米医学、超分子化学及生物纳米技术等方面得到应用。该文章近日以题为“Unimolecular Polypeptide Micelles via Ultrafast Polymerization of N‑Carboxyanhydrides”发表在知名期刊J. Am. Chem. Soc上。

【图文导读】

图一、聚合产物分子量及分散度表征

在分子的设计和合成上,首先选择树状分子PAMAM作为大分子引发剂,谷氨酸苄酯NCA作为模型单体分子进行聚合。聚合反应在DCM溶剂中进行,产物的分子量和分散度通过SEC表征得到。结果显示,随着大分子引发剂表面氨基的变化,所得到的单分子胶束分子量能够与预期值相吻合,并且分散度较低;而采用同一引发剂改变单体比例时,也能得到预期分子量的低分散度产物,这显示了该聚合方法具有活性特征。

(a) PAMAM和BLG-NCA的化学结构。

(b) 不同PAMAM引发剂合成聚合物的GPC示踪。

(c)不同设计DPs下G5合成聚合物的GPC示踪。

(d)在DCM中聚合的G5-g-PBLG在[M]0/[I]0比为25~3200时的分子量和分散性。

图二、不同手性单体聚合的单体转化情况

单体转化率方面,通过傅里叶变换红外方法进行了跟踪观测。

(a)FT-IR光谱显示了DCM中G5引发的BLG-NCA的转化。

(b)不同PAMAM引发剂在[M]0/[I]0比值为100时引发BLG-NCA的转化。

(c)G5在不同[M]0/[I]0比率下启动的BLG-NCA转换。

(d)由G5在[M]0/[I]0比值为100时启动的BLG-NCA、BDG-NCA和BDLG-NCA的转换。

图三、不同分子量的单分子胶束粒径及cryo-TEM图像

在对聚合产物单分子胶束的粒径表征中,实验发现由不同树状分子引发剂聚合而成的DLS测定粒径分布都极窄,并且大小与分子量密切相关,这说明此聚合方法可以通过控制聚合度对胶束粒径进行精确调控。冷冻电镜图像则进一步展示了胶束规整且均一的结构。

(a)各种单分子胶束的粒径分布。

(b)G5-g-PBLG400胶束的放大的DLS直方图。

(c)由DLS测定的单分子胶束的直径和分散性。

(d)G5-g-PBLG400胶束在DMF中的低温透射电镜图像。

【结论展望】

在这项研究中,作者报道了一种前所未有的NCA聚合,这种聚合速度快,且从树枝状聚合物表面进行聚合控制。在一锅法中可以很容易地合成出具有高分子量和低分散性的聚合物。通过此方法,作者制备了迄今为止报道的最大分子量合成多肽。这些聚合物可以形成分散性很窄的球形单分子胶束。这种方法可以通过调节聚合物的聚合度来精确控制胶束的大小,这在聚合物胶束系统中很少实现。在该体系中可以使用具有反应性位点的单体(如炔基和烯基),从而可以设计功能性的单分子胶束。这种方法获得的单分子胶束在分子量、分散度及粒径形貌都精准可控,并且能有效改善自组装胶束在特定环境下不稳定的缺点。该体系可以推广至多种NCA的聚合反应上,应用广泛,有望在生物医用、超分子化学及纳米技术中获得更为广泛的应用。

文献链接:Unimolecular Polypeptide Micelles via Ultrafast Polymerization of N-Carboxyanhydrides (J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c01173)

课题组简介:

殷黎晨,苏州大学特聘教授、博士生导师。主要从事生物医用高分子和药物载体的开发并研究其在抗肿瘤、抗炎治疗中的应用。共发表SCI论文80余篇,其中以第一作者、通讯作者在Nat Chem Biol、Nat Commun、PNAS、Angew Chem Int Ed、Adv Mater、JACS、ACS Nano、Adv Funct Mater等知名期刊上发表论文50余篇。论文他引3500余次,H因子33。获中国发明专利3项,美国专利2项。获国家优秀青年科学基金资助,并入选“江苏省特聘教授”、江苏省“双创人才”、江苏省“六大人才高峰”。主持国家重点研发计划课题1项,国家自然科学基金项目4项。

本文由大兵哥供稿。

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