小贴片，大作用！在Nature/Science子刊上的近期成果汇总

皮肤是人体最大、最易接触的器官。通过纳米微针打开皮肤管道，只需要一张贴片透皮给药，不仅可以减轻病人痛苦，还有减少毒副作用等优点，同时贴片也被做成生物传感器等用于实时监测，因此贴片（patch）受到广大研究人员的关注。通过Web of Science（SCI）检索关于贴片（patch）研究的发文情况，截止2021年5月19日，如图1所示其主要研究方向是生物医学领域，其中在化学和材料科学领域发表的文章分别达到了41395篇和39710篇。因此，本次选择了近期在Nature/Science子刊上发表的关于贴片的部分成果，对它们进行简要的介绍，供大家了解和学习!

图1、研究方向及发文数量

1、Nature Nanotechnology：生物正交催化型贴片

过渡金属介导的生物正交催化激发了人工化学的一个新分支，与酶促反应互补，使生物分子的选择性标记或通过非自然过程原位合成生物活性剂成为可能。然而，由于金属毒性的安全问题和催化剂的应用过程复杂等原因，生物正交催化在体内的有效应用仍然具有挑战性。基于此，浙江大学顾臻教授（通讯作者）等人报道了一种具有生物正交催化活性的微针阵列贴片装置。作者以聚乙烯醇（PVA）为基体，沉积有钯纳米粒子（Pd NPs）的TiO₂纳米片（Pd-TNSs）为纳米填料，制备了该微针阵列贴片装置。其中，掺入Pd-TNSs可以增强微针在干玻璃状态下的力学性能，赋予它们足够的强度，以微创的方式穿透皮肤。当置于水环境中时，微针就会变成膨胀的水凝胶状态，形成多孔结构。因此，三个层次的结构层次，即三维（3D）针阵列、每个针基质中的微孔和网络中高度暴露的Pd-TNSs表面，促进了笼状分子的扩散以与Pd纳米粒子接触，从而促进了它们的活化。需注意，通过使用小鼠黑色素瘤模型，证明了系统给药的前药N-烯丙基氧羰基笼状阿霉素（alloc-DOX）的局部肿瘤内活化，不仅能够增加剂量，而且限制了对健康器官和组织的副作用。此外，Pd-TNSs与PVA之间的界面相互作用以及PVA链形成的氢键使得微针针尖在水合物状态下具有足够的力学韧性，从而易于去除整个贴片，而不会留下有害的过渡金属（TMs）或引起炎症。

文章信息：

Bioorthogonal catalytic patch. Nature Nanotechnology, 2021, DOI: 10.1038/s41565-021-00910-7.

https://doi.org/10.1038/s41565-021-00910-7.

2、Nature Biomedical Engineering：冷冻微针贴片实现活细胞透皮递送

研究发现，简单、安全和有效的治疗细胞的透皮递送技术有助于治疗皮肤疾病的细胞疗法。通过皮下注射针头的常规细胞递送与患者依从性差有关，存在需要经过培训的人员、产生废物且具有不可忽视的伤害和感染风险的问题。基于此，香港城市大学Chenjie Xu（通讯作者）等人报道了一种冷冻微针贴片的设计和概念应用，并且该冷冻微针贴片可用于活细胞的透皮传递。这种微针是用预先悬浮的细胞在低温培养基中进行分步低温微模塑法制备而成，在细胞复苏后可以很容易插入猪皮中溶解。在小鼠体内，冷冻微针递送的细胞保留了它们的生存能力和增殖能力。在患有皮下黑色素瘤的小鼠中，通过冷冻微针递送的卵清蛋白脉冲的树突状细胞引起了更高的抗原特异性免疫反应，并且导致肿瘤生长比静脉和皮下注射的细胞更慢。具有生物相容性的冷冻微针可促进微创细胞递送，用于一系列的细胞治疗。

文章信息：

Cryomicroneedles for transdermal cell delivery. Nature Biomedical Engineering, 2021, DOI: 10.1038/s41551-021-00720-1.

https://doi.org/10.1038/s41551-021-00720-1.

3、Nature Biomedical Engineering：一种同时监测血液动力学和代谢生物标志物的表皮贴剂

为了监测日常活动对人体生理反应的影响，需要一种能够同时跟踪代谢和血流动力学参数的可穿戴器件。基于此，美国加州大学圣地亚哥分校Joseph Wang和Sheng Xu（共同通讯作者）等人报道了一种非侵入性皮肤穿戴器件，通过超声波传感器同时监测血压和心率，并通过电化学传感器同时监测多种生物标志物。作者优化了集成器件，使其在符合弯曲皮肤表面的同时提供力学弹性和灵活性，并且确保可靠地感知组织间液中的葡萄糖和汗液中的乳酸、咖啡因和酒精，而各个传感器之间没有串扰。在人类志愿者身上，该器件捕捉到了食物摄入和运动的生理效应，特别是在食物消化后葡萄糖的产生，通过糖酵解消耗葡萄糖，以及血压和心率的增加，以补偿氧气的消耗和乳酸的产生。通过集成的可穿戴器件进行连续、同步的声学和电化学传感，可以丰富对人体日常活动响应的理解，并且有助于对异常生理变化的早期预测。

文章信息：

An epidermal patch for the simultaneous monitoring of haemodynamic and metabolic biomarkers. Nature Biomedical Engineering, 2021, DOI: 10.1038/s41551-021-00685-1.

https://doi.org/10.1038/s41551-021-00685-1.

4、Science Advances：微创电导管贴片用于腔内缺损封闭

腔内缺损的外科手术修复与围手术期发病率和死亡率有关。利用组织粘合剂进行血管内修复可以减少宿主组织损伤，但是目前的生物粘合剂设计不支持微创部署。其中，电压激活的组织粘合剂为腔内修复提供了一种新的策略。为了促进电压激活粘合剂的临床转化，新加坡南洋理工大学Terry W. J. Steele和麻省理工学院Ellen T. Roche（共同通讯作者）等人报道了将一种电压激活贴片（ePATCH）与一种带有可拉伸电极的微创导管（CATRE）配对，以对抗体内和体外管腔缺陷的修复。ePATCH/CATRE平台展示了在湿组织基底上密封直径高达2 mm的管腔缺损。防水密封件具有柔韧性和回弹力，可承受20000多次生理相关的应力/应变循环。当心脏跳动时，ePATCH被电激活，没有观察到电信号中断。ePATCH/CATRE平台具有广泛的潜在应用，从假性动脉瘤/瘘的血管内治疗到生物电极，再到电生理标测。

参考文献：

Minimally invasive electroceutical catheter for endoluminal defect sealing. Science Advances, 2021, DOI: 10.1126/sciadv.abf6855.

https://advances.sciencemag.org/content/7/14/eabf6855?rss=1.

5、Science Advances：智能隐形眼镜和透明热贴片用于手机远程监测和治疗慢性眼表炎症

可穿戴电子器件能够监测人体的生理信号，提供生物医学信息，已成为可持续的个人健康管理领域的热点。基于此，韩国延世大学Jang-Ung Park和韩国庆北大学Hong Kyun Kim（共同通讯作者）等人报道了一种用于无线监测和治疗慢性眼表炎症（OSI）的柔性、智能隐形眼镜和可连接皮肤的治疗器件的人类先导性实验。作为一种诊断器件，这种智能隐形眼镜能够使用石墨烯场效应晶体管实时测量泪液中基质金属蛋白酶-9（OSI的生物标志物）的浓度。作为一种治疗器件，作者还制备了一种可拉伸、透明的贴片，可以贴附在人眼睑上。其中诊断和治疗器件都可以使用智能手机进行无线通信，从而实现OSI的实时诊断和自动热疗。此外，作者利用活体动物和人体进行的体内实验证实，作为一种无创、可移动的保健解决方案，它们具有良好的生物相容性和可靠性。

文章信息：

Smart contact lens and transparent heat patch for remote monitoring and therapy of chronic ocular surface inflammation using mobiles. Science Advances, 2021, DOI: 10.1126/sciadv.abf7194.

https://advances.sciencemag.org/content/7/14/eabf7194?rss=1.

6、Nature Communications：将水凝胶注射到心包腔中以微创方式递送治疗药物，进行心脏修复

心脏贴片是一种向心脏递送治疗药物的有效方法。然而，这种手术通常是侵入性且很难进行的。基于此，美国北卡罗莱纳州立大学Ke Cheng（通讯作者）等人开发并测试一种方法，利用心包腔作为一个自然模型，在心包内注射生物相容性水凝胶中的治疗药物后原位形成心脏贴片。在啮齿类动物心肌梗死模型中，作者证明了心包内注射是一种有效且安全的方法来递送含有诱导多能干细胞衍生的心脏前体细胞或间充质干细胞来源的外泌体的水凝胶。在注射后，水凝胶在心包腔形成心脏贴片状结构，减轻免疫反应，增加治疗药物的心脏滞留时间。通过强大的心血管修复和心外膜源性细胞的刺激，递送的治疗减轻心脏重构和改善心肌梗死后心脏功能。此外，作者在临床相关的猪模型上证明了微创心包内注射的可行性。总之，该研究证实了心包内注射是一种安全有效的方法，可以将治疗性水凝胶递送到心脏进行心脏修复。

文章信息：

Minimally invasive delivery of therapeutic agents by hydrogel injection into the pericardial cavity for cardiac repair. Nature Communications, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-21682-7.

https://doi.org/10.1038/s41467-021-21682-7.

7、Nature Communications：首次报道！基于超柔铁电换能器和有机二极管的微能量采集器件和生物医学传感器

能源自主性和整合性是下一代可穿戴和柔性电子产品的基本要素，用于医疗保健、机器人和信息物理系统。基于此，日本大阪大学Tsuyoshi Sekitani和奥地利Barbara Stadlober（共同通讯作者）等人首次报道了一种由压电纳米发电机、二极管整流器和储能电容组成的综合性超柔性能量收集器件（UEHD），所有组件的厚度均不超过2.5 µm，在仅1 μm的聚对二甲苯制成的薄基板上制成。当附着在人体皮肤的表面上时难以察觉，作者展示了一种铁电无线电子保健贴片，可以监测脉搏率并测量血压。纳米发电机和传感器都是基于P(VDF:TrFE)_70:30的超柔性铁电聚合物传感器（UFPTs）。同时，结合了由有机二极管制成的超柔性全波整流器电路，具有短OTFT几何形状和超柔性薄膜电容器使用纳米氧化铝薄层。作者采用DNTT（二萘并噻吩）作为有机半导体的二极管显示出很高的整流比，超过10⁷，并且由于它们的过电压低于100 mV，因此内置的电压降可忽略不计。其中，UFPTs具有以下优点：（1）超柔韧性，使其能够共形附着于各种材料和表面，并允许将多层UFPTs堆叠在3D形状的载体上；（2）对平面外（横向）应力的高灵敏度，可通过多层堆叠提高，从而实现预弯曲橡胶载体上三层堆叠的峰值灵敏度在15 nC N^-1范围内；（3）极好的机械稳定性，允许在40 µm弯曲半径下稳定运行；（4）响应时间非常短，远低于20 ms N^-1。此外，UFPTs用作脉冲电源时，峰值功率密度超过3 mW cm^-3。

文章信息：

Imperceptible energy harvesting device and biomedical sensor based on ultraflexible ferroelectric transducers and organic diodes. Nature Communications, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-22663-6.

https://doi.org/10.1038/s41467-021-22663-6.

8、Nature Communications：多孔微针阵列贴片产生的透皮电渗流

微针阵列是一种具有吸引力的选择，通过微创手段来突破皮肤屏障进行有效的透皮给药。基于此，日本东北大学Matsuhiko Nishizawa（通讯作者）等人报道了一种基于固体聚合物的离子导电多孔微针（PMN）贴片，其可应用于改善离子透入方面，是一种通过皮肤的直流电增强透皮分子传输的技术。利用带电水凝胶修饰的PMN在离子电渗疗法中有以下三个创新优势：（1）通过低侵入性穿刺高阻力角质层来降低透皮阻力；（2）通过相互连接的微孔输送大分子；（3）产生电渗流（EOF）。特别是，PMN产生的EOF极大地提高了透皮分子的渗透或提取，类似于由外部压力引起的流动。作者利用猪皮样品证明了EOF辅助递送模型药物（右旋糖酐）和葡萄糖提取的提高效率。此外，通过内置的酶生物电池（果糖/O₂电池）为基于PMN的透皮EOF系统供电也被证明是一种可能的全有机离子导入贴片。

文章信息：

Transdermal electroosmotic flow generated by a porous microneedle array patch. Nature Communications, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-20948-4.

https://doi.org/10.1038/s41467-021-20948-4.

9、Nature Communications：可穿戴式贴片用于持续分析休息时的体温调节性汗液

在久坐和日常活动中，人体自然持续地分泌汗液进行体温调节，其速率可以反映潜在的健康状况，包括神经损伤、自主神经和代谢紊乱以及慢性应激。然而，低分泌率和蒸发对收集静止的体温调节汗液进行无创的身体生理学分析提出了挑战。基于此，美国加州大学伯克利分校Ali Javey（通讯作者）等人报道了一种可穿戴式的贴片，将其用于在休息时连续监测汗液，使用微流控技术来防止蒸发，并且实现对分泌速率的选择性监测。作者将用于快速吸汗的亲水性填充物集成到传感通道中，减少了实时测量所需的汗液累积时间。此外，作者还集成了用于pH、Cl^-和左旋多巴监测的电化学传感器。作者还展示了与日常活动、应激事件、低血糖引起的出汗和帕金森病相关的动态出汗分析的贴片功能。通过支持与久坐、常规和日常活动兼容的汗液分析，这些贴片可以在休息时对身体生理进行连续、自主的监测。

文章信息：

A wearable patch for continuous analysis of thermoregulatory sweat at rest. Nature Communications, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-22109-z.

https://doi.org/10.1038/s41467-021-22109-z.

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