Angew. Chem. Int. Ed. 华中科技大学研发具有结构依赖释放行为的嵌段共聚物胶囊

【引言】

聚合物胶囊有很多重要应用，尤其是在恶劣的环境中保护它所包裹的药物并在遇到外触发器时将它们释放。制备聚合物胶囊的方法有很多，如乳滴相分离、牺牲模板法、层层自组装、嵌段共聚物（BCPs）在选择溶剂中自组装等等。对于BCPs胶囊来说，它的形成过程较为复杂，鉴于嵌段间的微相分离与长链烷烃和嵌段间的宏观分离同时存在。目前，想要制备具有可调控壳结构的BCP胶囊仍是一项挑战。而且，相应的结构依赖释放行为也没有得到很好的研究。

【成果简介】

最近，华中科技大学化学与化工学院朱锦涛教授与同济医学院陶娟教授（共同通讯作者）课题组通过调控聚合物-溶剂相互作用来控制相分离顺序，从而制备了具有可调控壳结构的BCP胶囊，并且对其结构依赖释放行为进行了阐述。该研究团队通过蒸发乳液溶剂制备了以十六烷（HD）或者十八氟辛烷（PFO）为液核的聚苯乙烯-聚(4-乙烯吡啶)嵌段共聚物（PS-b-P4VP）胶囊。液核的性质决定了胶囊的形成机制以及最终的壳结构。在精确控制结构的基础上，成功制备了球形、圆柱形、层状中孔的胶囊，并探究了孔结构与释放行为的关系。结果表明具有球形孔的胶囊渗透性最好，释放速度最快，而具有层状孔的胶囊释放速度最慢，但却是逐步进行的。该项研究可用于制备不同结构胶囊的基础研究以及活性物质的可设计释放。

【图文简介】

图1 以HD为液核的BCP胶囊的TEM照片

a) PS22K-b-P4VP22K

b) PS110K-b-P4VP107K

c) PS17K-b-P4VP49K

d) PS51K-b-P4VP18K

e) P4VP4.5K-b-PS27K-b-P4VP4.5K

f) P4VP4.5K-b-PS38K-b-P4VP4.5K

所有样品的初始BCP/HD体积比均为4:6。在做TEM之前先用碘蒸气对P4VP显色。图a，c，e通过动画对壳结构进行了模拟，其中蓝色和黄色部分分别表示P4VP和PS。

BCP的分子量（19800-217000Da）、嵌段比例（对称或不对称）、链结构（AB两嵌段或ABA三嵌段）对壳结构均无太大影响。但是，仅仅观察到了球形的P4VP。

图2 以PFO为液核的BCP胶囊的TEM照片

a) PS9.8K-b-P4VP10K

b) PS51K-b-P4VP18K

c) P4VP4.5K-b-PS38K-b-P4VP4.5K

d) P4VP4.5K-b-PS27K-b-P4VP4.5K

以PFO作为液核时，观察到对称的PS9.8K-b-P4VP10K胶囊具有层状壳结构，而不是球形壳结构。并且通过改变嵌段比例可以很容易地改变BCP胶囊的壳结构。含有较少P4VP嵌段（24.3vol%）的非对称PS51K-b-P4VP18K胶囊具有球形P4VP。另外，这项技术也可以用于制备ABA三嵌段共聚物胶囊（图2c、d）。

图3 含有PS-b-P4VP和3-十五烷基苯酚（PDP）的超分子的TEM照片

a-c) P4VP4.5K-b-PS38K-b-P4VP4.5K(PDP)x胶囊的TEM图，其中x分别为a)0.25，b)0.50，c)1.0.

d-f) 介孔P4VP4.5K-b-PS38K-b-P4VP4.5K(PDP)x胶囊的TEM图及示意图，其中x分别为d)0，e)0.25，f)1.0. 蓝色、黄色和绿色部分分别代表P4VP、PS和中孔。

通过4VP单元和PDP之间的氢键连接，得到含有PS-b-P4VP和PDP的超分子，这是另一种调控壳结构的方法。但是，以HD做液核时，并不能得到PS-b-P4VP(PDP)x（其中x为PDP与4VP的摩尔比）胶囊，原因是HD和PDP之间的作用较强。而以PFO为液核时则可以得到相应的胶囊，因为PFO与P4VP(PDP)不能相互混合。以P4VP4.5K-b-PS38K-b-P4VP4.5K(PDP)x胶囊为例，它的壳结构随着PDP含量的增加而改变，x=0时，为球形（图2c）；x=0.25时，为圆柱形；x=0.5时，为网状；x=1.0时，为层状（图3a-c）。

图4 不同壳结构胶囊的释放行为及对黑色素瘤细胞凋亡的影响

a) 左图：不同壳结构胶囊在不同pH下对罗丹明6G（R6G）的释放行为；右图：层状胶囊在pH为4.0时对R6G的逐步释放图，其中箭头表示释放过程的3个阶段。pH=4.0时，释放速率为RS>RC>RL。鉴于壳厚度一致，释放速率的不同可能与亲水性部分的形状和分布有关。另外，层状结构的胶囊表现出逐步释放行为，这是因为壳壁上的同心PS层起到了逐步释放药物的作用。

b) 载有阿霉素（DOX）的球形胶囊用于治疗A375黑色素瘤细胞的共聚焦激光扫描显微镜照片（CLSM）。最后一张图片中的比例尺同样适用于其他图片。在A375黑色素瘤细胞内研究了载DOX胶囊的细胞摄取行为和在细胞内的分布情况，培养4小时后，A375细胞内的DOX荧光强度显著增大，表明该胶囊能够有效地实现细胞摄取。

c) 不同壳结构的载DOX胶囊经过12小时或24小时导致A375细胞凋亡的百分比。培养12h后，由球形（S）-DOX、圆柱形（C）-DOX和层状（L）-DOX诱导的A375细胞凋亡的百分比分别为21.7%、17.8%和16.6%。培养24h具有相同的趋势，凋亡比分别为38.2%、32.8%和22.1%。

d) 载DOX胶囊对A375细胞的细胞毒性。不载药的球形胶囊和PBS为对照组。培养24h后，S-DOX、C-DOX和L-DOX对应的细胞活性分别为49.7±1.2%，61.3±6.3%和72.3±3.8%。癌细胞内的pH值随着胞吞途径逐渐降低，由核内体中的大约6.0-6.5降到溶酶体中的4.5-5.0。在酸性环境中，P4VP会发生溶胀而使各种形状的中孔增加，导致DOX的释放速率和癌细胞的凋亡比例有所不同。

【小结】

该研究团队描述了形成BCP胶囊的两种不同途径，以及他们的结构依赖释放行为。研究人员发现相分离顺序对胶囊壳结构有显著的影响。液核的性质对胶囊的形成机制以及相分离的顺序有很大影响。通过改变嵌段比例、分子量大小或者使用添加剂可以很容易地调节壳结构。这些胶囊可以很好地用于药物载体和控制释放。另外，研究人员同时也证实了BCP胶囊的结构依赖释放行为具有pH响应性。不同的释放行为进一步导致癌细胞的凋亡比例也不同。这项研究不仅可以帮助人们理解胶囊形成的基本机制，而且可以扩大BCP胶囊在精准控释方面的应用。接下来的工作将围绕如何调节胶囊壳中孔的大小和取向。另外，胶囊尺寸的均一性可能会影响释放行为，需要慎重考虑。

通讯作者简介

朱锦涛，华中科技大学化学与化工学院院长，教授，博士生导师，毕业于湖南大学化学与化工学院，曾在美国麻省大学阿莫斯特校区进行博士后研究，2009年成为湖北省楚天学者计划特聘教授，2015年获得国家杰出青年科学基金，主要研究领域为[1]超分子组装与高分子材料微结构调控；[2]响应性光学材料制备与应用；[3]肿瘤靶向治疗用纳米药物构建与性能评价；[4]生物医用高分子聚集体的药物缓释与生物活性物质的传输；[5]智能凝胶材料构筑与环境响应性能。
（该信息来源于华中科技大学化学与化工学院官网）

陶娟，教授，博士生导师，华中科技大学同济医学院附属协和医院（武汉协和医院）皮肤科主任医师，美国国立卫生研究院博士后，中华医学会皮肤科分会青年委员，中国中西医结合学会皮肤性病分会皮肤屏障组委员，湖北省医学会激光医学分会常委，湖北省医学会皮肤科分会委员兼秘书，武汉市中医药学会皮肤科学分会副主委。主持国家自然科学基金三项，主持教育部新世纪优秀人才支持计划，主持湖北省自然科学基金和武汉市科技攻关项目各一项，以第一作者或者通讯作者身份发表SCI文章30余篇，国内外多家杂志的审稿者。擅长过敏性皮肤病、银屑病、血管瘤、恶性黑素瘤的诊治和激光美容。
（该信息来源于百度知道）

文献链接：Block Copolymer Capsules with Structure-Dependent Release Behavior （Angew. Chem. Int. Ed.，2016，DOI: 10.1002/anie.201607982）

本文由材料人编辑部高分子组Lynn供稿，材料牛编辑整理。

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