吉林大学杨英威Adv. Mater.:基于金属有机框架材料的药物/物质传递及癌症治疗


【引言】

近些年,金属有机框架材料(MOFs)作为一种新兴的由金属离子连接有机配体而成的杂化多孔材料,迅速成为科研工作者研究的热点。MOFs本身作为“明星”材料,具有广泛的应用前景。其中,基于MOFs的有序孔结构、可调的组分和结构、尺寸、多样的功能性、高的物质传递能力和良好的生物相容性等特征,促使其在药物传递和癌症治疗领域“大展身手”。更为振奋人心的是经过科研工作者的不懈努力,MOFs在纳米医疗领域的应用已取得显著的成果。那么,就让我们跟着杨英威教授的足迹,了解一下有关MOFs在药物传递和癌症治疗方面的应用和发展。

【成果简介】

近日,吉林大学杨英威教授(通讯作者)Advanced Materials上发表的题为“Metal–Organic Framework (MOF)-Based Drug/Cargo Delivery and Cancer Therapy”的综述详细介绍了MOFs从单一纳米载体到多功能多模式癌症治疗方面的进展和应用前景。该文章主要包含了5部分的内容,分别介绍了载药体系的发展历程以及MOFs材料的发展和医用价值,单一MOFs作为药物纳米载体、刺激响应型MOFs用于药物传递和多功能MOFs在癌症治疗方面的应用,并提出了MOFs在生物领域和临床应用方面需要满足的条件。作者针对MOFs在药物传递和癌症治疗领域的应用,列举了部分取得突破性进展的科研工作。最后,作者对MOFs在临床应用和其未来发展趋势进行了展望。

【图文导读】

图1 MOFs的合成和应用

MOFs是一种有序的多孔结构材料,具有多种形貌、组成成分和尺寸大小等特点,其被广泛应用在气体存储和分离、催化、传感和医疗等方面。

图2 UiO MOF同时装载顺铂和siRNA的制备过程和性能表征

(a) siRNA/UiO-cis材料的合成和药物传递示意图;

(b) (c) SKOV-3细胞分别和UiO-cis和siRNA/UiO培养后的细胞凋亡和siRNA细胞内吞(图中红色,采用TAMRA标记)的激光共聚焦成像(CLSM);

(d) SKOV-3细胞和siRNA/UiO-cis培养24 h后的细胞凋亡和细胞内吞(图中红色,采用TAMRA标记)的激光共聚焦成像,凋亡细胞由Alexa Fluro 488 Annexin V配合物染色,细胞核由4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色;

(e) MTS测定siRNA/UiO-cis和SKOV-3细胞培养72h后的细胞毒性。

图3 用于药物传递的pH响应型MOF

(a) 通过在1,1'(1,4-丁二基)二(咪唑) (bbi)溶液中加入阿霉素(DOX),将DOX原位封装在Fe(bbi) MOF中,制备DOX/Fe(bbi)@SiO2-FA示意图;

(b) 体外测试盐酸阿霉素(DOX·HCl)分别从DOX/Fe(bbi)和DOX/Fe(bbi)@SiO2中的pH响应释放曲线;

(c) 叶酸受体介导的不同纳米复合材料靶向给药,从CLSM成像中可以看出,叶酸受体介导增强了Hela细胞对药物的吸收。

图4 离子响应型MOF——MOF-74-Fe(III)的制备及载药测试

(a) MOF-74-Fe(II)氧化制备阳离子型的MOF-74-Fe(III)的过程和载药示意图;

(b) 在2.0和4.0 MPa下,Ibu-在PBS溶液中的释放曲线,由磷酸阴离子的竞争吸附引发药物的释放。

图5 热响应型MOF—一种可以调控开关的UiO-66-PNIPAM纳米载体

(a) UiO-66-PNIPAM的可控药物释放示意图,聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)是一种温敏材料,低于32℃时表现出亲水性;

(b) 载有药物的UiO-66-PNIPAM在水中25℃和40℃条件下7 d的释放曲线;

(c) 在水中,试卤灵从UiO-66-PNIPAM的温度响应性释放曲线,图中明显看出25℃时药物释放量增加,而40℃时几乎停滞,表明温度响应型的可控释放行为。

图6 多种模式刺激响应型MOF实现药物传递——pH和竞争结合剂响应型的药物载体

柱芳烃“阀门”修饰的UMCM-1-NH2 NMOF实现双刺激响应型药物传递系统(DDS)的示意图,图中为pH响应型和竞争结合剂刺激响应型材料实现的药物传递。

图7 三种模式刺激响应型MOF药物传递

图示为基于羧基功能化的柱芳烃(CP5)修饰的UiO-66三种模式刺激响应型药物纳米载体,分别为pH响应、Ca2+竞争结合响应和温度响应。

图8 pH和氧化-还原响应型MOF体系的药物传递

(a) 基于MIL-101的多功能药物传递系统的形成过程;

(b) 基于MIL-101 MOF体系的癌症治疗过程,该药物传递方式能够提高药物传递效率和癌症治疗效果。

图9 光响应和竞争结合响应型药物释放系统的构建

(a) 基于β-环糊精(β-CD)修饰的UiO-68-azo MOF的双刺激响应型的药物传递系统;

(b) 光触发药物释放,通过超分子复合将β-CD固定在UiO-68-azo表面,实现光响应性药物释放;

(c) 抗癌药物的逐步释放,竞争性结合剂例如金刚烷胺对β-CD具有更强的结合能力,因此能够刺激β-CD与偶氮苯解离。

图10 聚合物包覆的MOFs复合物用于癌症治疗

图示为用于癌症细胞特异性位点的药物传递材料—硅包覆的MOF复合物的形成过程。

图11 用于癌症治疗的磁性核壳结构MOF

(a) 基于Fe3O4@PAA/AuNCs/ZIF-8纳米复合材料的三种模式的癌症成像和化疗;

(b) 三组来自于安乐死小鼠的切除肿瘤组织照片。

图12 用于癌症治疗的多功能的磁性核壳结构MOF

(a) 磁场介导载有二氢青蒿素(DHA)的Fe3O4@C@MIL-100(Fe) (FCM)进入癌细胞;

(b) DHA药物传导系统的抗癌机理。

图13 集光动力/光热理疗、磁性导向和MRI成像为一体的治疗系统

(a) 携带肿瘤的小鼠在注射5 mL的Fe3O4/ZIF-8 Au25后用808 nm的近红外光(0.5 Wcm-2)照射的近红外热成像,研究了808 nm的近红外光(0.5 Wcm-2)光照时间的影响;

(b) 体内注射Fe3O4/ZIF-8 Au25前后的磁共振成像(MRI);

(c) 从患癌症小鼠中切除的肿瘤组织照片和具有代表性的小鼠照片,其中肿瘤组织分别经过生理盐水,近红外激光,Fe3O4/ZIF-8(IZ),用近红外激光照射的Au25(Capt)18-纳米簇,经过和不经过近红外激光引发的Fe3O4/ZIF-8-Au25(IZA)和两种刺激激发的IZA(包括近红外激光引发(L)和磁控引发(M))的处理。

图14 集诊断和理疗为一体的多功能核壳结构MOF

(a) PB@MIL-100(Fe) (d-MOFs)在癌细胞中的药物运载和靶向传递;

(b) 图示为体内和体外实验条件下外层MOFs由于具有pH敏感性而分解致使药物释放以及在荧光光学成像(FOl)和磁共振成像(MRI)介导下的癌症治疗过程;

(c) 在进行可控治疗后小鼠癌细胞的生长曲线;

(d) 在进行可控治疗后小鼠的体重随时间变化曲线。

【小结】

本文综述了近来采用MOFs材料在药物传递和癌症治疗等领域取得的显著成果,值得注意的是很多基于MOFs的材料都可以在纳米医疗方面得到应用,但是将MOFs材料应用于临床治疗还有很长的路要走。首先,要开发研究具有无毒或低毒和生物相容性好的MOFs材料,保证其能够长时间存在于血液环境中并且可以随着人体的新陈代谢排出。其次,对于MOFs纳米载体在人体内的稳定性和降解机理需要进行系统的理论研究,由于当下成像和理疗的研究应用还处在实验阶段,在应用于临床实验前还需要了解药物载体的吸收-分布-代谢-排泄整个过程的机理。最后,文章展望了将多功能型MOFs材料整合为一体,构筑多模式的诊疗平台,达到高效抗癌和治疗的效果,表明了MOFs材料在临床医疗中将会起到不可小觑的作用。

通讯作者简介:杨英威教授任职于吉林大学化学学院、纳微构筑化学国际合作联合实验室,主要研究领域包括有机-无机杂化材料,基于大环合成受体有机分子的智能有机材料,用于癌症治疗的可控药物释放体系和刺激响应型生物功能化聚合物材料。2014年起,受邀担任Nature Publishing Group旗下Scientific Reports杂志编委、Chinese Chemical Letters杂志青年编委;同年受邀担任Chinese Journal of Chemistry杂志客座编辑;现担任Acc. Chem. Res., Chem. Soc. Rev., Adv. Mater., JACS, Angew. Chem., Nat. Commun., ACS Nano等杂志的特邀审稿人。在Acc. Chem. Res., Chem. Soc. Rev., Adv. Mater., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem.等著名国际期刊发表论文110余篇,论文被正面引用近5000次,h因子35。目前主持有多项国家级科研项目。

文献链接: Metal–Organic Framework (MOF)-Based Drug/Cargo Delivery and Cancer

Therapy (Adv. Mater., 2017, DOI: 10.1002/adma.201606134)

本文由材料人编辑部高分子材料组点点供稿,材料牛编辑整理。感谢杨英威教授团队的指导!

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