林文斌 JACS : 纳米金属有机框架-可服缺氧的光动力治疗癌症免疫疗法


【引言】

最近,癌症免疫疗法成为一种高效的癌症治疗方法。免疫检点封锁(ICB)利用抗体阻断负性免疫调节通路,已经在几个晚期癌症中获得了临床成功。然而,由于宿主免疫系统的激活不足,导致ICB对许多癌症的系统性抗肿瘤反应的比率是有限的。将ICB与其他免疫原性治疗相结合可提高非炎症性肿瘤的反应率。光动力疗法(PDT)会引起急性炎症反应,改变肿瘤微环境,并有希望显著提高ICB的疗效。然而,PDT和ICB的协同治疗很少被探索。

【成果简介】

近日,美国芝加哥大学的林文斌教授(通讯作者)等报道了一种纳米金属有机骨架(Fe-TBP),作为一种新型的纳米光敏剂来克服肿瘤缺氧和提高PDT的敏感效率,用于癌症免疫治疗的非炎症性肿瘤。Fe-TBP是含氧量正常和低氧条件下由铁氧簇、卟啉配体和敏化PDT构建的。Fe-TBP调解的PDT显著改善了抗-程序性死亡-配体1(α-PD-L1)的治疗效果,并引起了结直肠癌小鼠模型的远位效应,导致了90%的肿瘤退化。机械研究表明,Fe-TBP调解的PDT诱导了细胞毒素T细胞的肿瘤浸润是有重大意义的。研究成果以题为“Nanoscale Metal-Organic Framework Overcomes Hypoxia for Photodynamic Therapy Primed Cancer Immunotherapy”发布在国际著名期刊JACS上。

【图文导读】

图一、Fe-TBP作用流程和理化表征

(a) Fe-TBP克服缺氧的PDT癌症免疫治疗方法的原理示意图;

(b) Fe-TBP的TEM图(500 nm);

(c) Fe-TBP的高分辨TEM和快速傅里叶变换图;

(d) Fe-TBP的TEM图(100 nm);

(e) 与PCN-600相比,Fe-TBP的PXRD图;

(f) Fe-TBP和H4TBP的紫外可见光谱;

(g) EXAFS拟合的Fe-TBP,显示了Fe作为Fe3O(-COO-)6(H2O)3+协调环境。

图二、Fe-TBP将H2O2转化为O2来克服缺氧 

(a) 氧传感器检测到的时间-O2生产量图;

(b) SOSG分析检测到正常条件下的1O2的生成;

(c) SOSG分析检测到缺氧条件下的1O2的生成;

(d) 绿色荧光检测细胞内H2O2的CLSM图像;

(e) 绿色荧光表示细胞核内HIF-1α在细胞内的表达的CLSM图像;

(f) 通过CT26型小鼠肿瘤切片评估体内HIF-1α的表达;

(g) 正常条件下的细胞毒性实验;

(h) 缺氧条件下的细胞毒性实验;

(i) 用PBS、H4TBP、Hf-TBP或Fe-TBP处理过的,进行光照或非光照射治疗的CT26肿瘤生长曲线(N=6)。

图三、Fe-TBP调解的PDT引起ICD和癌症免疫疗法 


(a) 绿色荧光显示CRT暴露的体内免疫荧光;

(b) 两侧的CT26型肿瘤小鼠模型的原发性肿瘤生长曲线;

(c) 两侧的CT26型肿瘤小鼠模型的远处肿瘤生长曲线;

(d) CT26肿瘤生长曲线,T细胞或B细胞耗竭;

(e) 在CT26细胞处理后的肿瘤生长曲线图。N = 6. *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001.

图四、肿瘤特异性免疫反应 

(a) ELISPOT分析进行检测IFN-γ产生T细胞;

(b) 肿瘤浸润的CD45+细胞占肿瘤总细胞的百分比;

(c) 肿瘤浸润的CD4+T细胞占肿瘤总细胞的百分比;

(d) 肿瘤浸润的CD8+T细胞占肿瘤总细胞的百分比。n = 5. *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001

【小结】

研究采用了一种新的纳米金属有机骨架(nMOF)来克服PDT的肿瘤缺氧,提高肿瘤的免疫治疗效果。Fe-TBP结合α-PD-L1治疗引发CD4+和CD8+T细胞细胞毒性显著扩张,渗透到遥远的肿瘤部位引起远位的效应。通过提出了一种新的策略,将PDT与ICB结合以引起全身的抗肿瘤免疫效果,为癌症协同免疫治疗提供了新思路、新方向。

文献链接:Nanoscale Metal-Organic Framework Overcomes Hypoxia for Photodynamic Therapy Primed Cancer Immunotherapy(JACS, 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b01072)

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