兰州大学 魏华 Macromolecules: 含异相聚合物刷的环状刷形聚合物的制备及其作为药物载体的研究

【引言】

在过去的十年中，由于聚合物独特的拓扑结构，致使以环状聚合物及其衍生的聚合物为基础并实际研究而出现了新的材料。最近，含有密集接枝聚合物刷的环状刷形聚合物（cb）由于能够自组装形成比具有相同分子量的瓶刷形聚合物（bb）更加稳定的单分子胶束，这一性能使其作为载体材料在药物传递上具有重要的应用前景和研究价值。然而，与大量由均相聚合物刷构筑的环状刷形聚合物的研究相比，具有异相聚合物刷的环状刷形共聚物的制备和应用仍然未被探索，存在很多的挑战。

【成果简介】

近日，兰州大学化学化工学院魏华教授（通讯作者）等人基于二元嵌段共聚物的环状模板首次报道了含有异相聚合物刷的环状刷形聚合物的合成，同时这一方法也为两面形（Janus-type）共聚物的设计和合成提供了新思路。具体地，通过连续的原子转移自由基聚合（ATRP）、极稀条件下分子内点击化学的环化和开环聚合（ROP）的方法设计并合成了由异相两亲性寡聚聚乙二醇（OEG）和寡聚聚己内酯（OCL）聚合物刷组成的环状刷形聚合物cb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)。同时还制备了具有相同组成的瓶刷形聚合物bb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)作为对照。有趣的是，环状刷形聚合物在模拟细胞内酸性条件下（pH 5.0）表现出比瓶刷形聚合物更高的体外药物累积释放量，进而导致了比瓶刷形聚合物针对HeLa细胞更强的体外细胞毒性（更低的IC₅₀值）。因此，本文开发的含异相聚合物刷的环状刷形聚合物为研究新型拓扑结构聚合物的组装与其生物医学应用提供了新的平台。研究成果以题为“Fabrication of Cyclic Brush Copolymers with Heterogeneous Amphiphilic Polymer Brushes for Controlled Drug Release”发表在国际著名期刊Macromolecules上。

【图文导读】

图一、具有异相两亲性聚合物刷的cb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)和bb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)的合成

图二、聚合物的¹H NMR谱图
（a）alkyne-P(OEGMA₂₅)-Br的氢谱；

（b）alkyne-P(OEGMA₂₅)-b-P(HEMA)₅的氢谱；

（c）c-P(OEGMA₂₅)-b-P(HEMA)₅的氢谱；

（d）cb-P(OEGMA₂₅)-b-P(HEMA-g-OCL₆)₅的氢谱。

图三、分子量数据
（a） alkyne-P(OEGMA)₂₅-Br, alkyne-P(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA)₅-Br, alkyne-P(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA)₅-N₃, c-P(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA)₅以DMF为洗脱液的SEC洗脱痕迹；

（b） bb-P(OEGMA)₂₅-b-P-(HEMA-g-OCL₆)₅, cb-P(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA-g-OCL₆)₅, bb-P-(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA-g-OCL₃)₅, cb-P(OEGMA)₂₅-b-P(HEMA-g-OCL₃)₅以DMF为洗脱液的SEC图。

图四、CMC的测定（λ_ex= 340 nm，[芘] = 2×10^-6 M）

图五、聚合物浓度为0.25 mg / mL时水相中（a和c）bb₁和（b和d）cb₁胶束的粒度分布和TEM图
图六、聚合物浓度为0.25 mg / mL时水相中（a和c）bb₂和（b和d）cb₂胶束的粒度分布和TEM图
图七、在各种聚合物浓度下，(a) bb₂、(b) cb₂、(c)bb₁和(d) cb₁在水相中自组装的胶束的平均尺寸

图八、在37 ℃的不同条件下，cb₂和bb₂的载药胶束的体外药物释放曲线

图九、通过流式细胞仪在HeLa细胞系中DOX，负载DOX的cb₂和bb₂胶束的平均荧光强度的定量测量

图十、载有DOX的bb₂和cb₂胶束在HeLa细胞中的体外细胞毒性

【小结】

研究并首次报道了通过ATRP、分子内点击化学环化和ROP合成方法的联用制备了由异相两亲性寡聚聚乙二醇（OEG）和寡聚聚己内酯（OCL）聚合物刷组成的环状刷形聚合物cb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)。虽然MALDI-TOF MS的反复测量未能成功地表征cb共聚物中可能存在的bb杂质，但二者作为药物载体体外性能的研究表明制备得到的cb共聚物具有比bb对照显著提高的药物负载量和体外细胞毒性。这一结果证实了聚合物拓扑结构对其性能的巨大影响，以及制备得到的cb具有高的纯度。以上结果表明含异相聚合物刷的环状刷形聚合物为研究新型拓扑结构聚合物的组装与其生物医学应用提供了新的平台。下一步研究将集中在通过MALDI-TOF MS分析具有较低分子量的cb共聚物的结构，以及制备刺激响应性cb共聚物并研究其环境敏感性的组装与解组装行为。

文献链接：Fabrication of Cyclic Brush Copolymers with Heterogeneous Amphiphilic Polymer Brushes for Controlled Drug Release（Macromolecules, 2018, DOI: 10.1021/acs.macromol.8b00950）

通讯作者简介

魏华博士，分别于2004年6月和2009年6月在武汉大学化学与分子科学学院获理学学士和博士学位。曾获三星奖学金，宝钢优秀学生特等奖学金（全国每年50名），2010年湖北省优秀博士论文以及2011年全国百篇优秀博士论文提名奖等荣誉。博士毕业后于2010年2月和2011年9月分别在悉尼大学化学与生物分子工程系和美国西雅图华盛顿大学生物工程系从事博士后研究。2014年9月全职回到兰州大学化学化工学院工作。2015年5月入选第六批青年千人。现主持国家自然科学基金青年基金和面上项目各一项。已在设计和制备功能性生物高分子，特别是环境敏感性聚合物药物和基因载体材料，以及材料的体外细胞实验和体内动物实验等方面积累了丰富的研究经验。以第一作者和通讯作者已在国际主流期刊包括Prog. Polym. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., 等上正式发表论文70余篇，其中第一作者和通讯作者论文43篇，论文总被他引2000余次，六篇第一作者论文他引次数超过100，第一作者论文单篇最高他引431次，H指数23。在高分子领域最权威的综述性期刊Prog. Polym. Sci.（IF 25.766）上发表两篇综述；发表在Angew. Chem. Int. Ed.（2013, 52, 5377-5381.）上的论文被选为Very Important Paper。2014年9月独立工作至今，以兰州大学为第一单位和通讯作者在高分子领域国际一流和主流期刊包括Macromolecules, ACS Macro Lett., Biomacromolecules, Polym. Chem.等上正式发表论文21篇，其中应邀撰写两篇综述（Wei H.* et al. Biomater. Sci., 2015, 3, 1050-1060；J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem., 2016, 54, 1447-1458.）；发表在J. Mater. Chem. B（2017, 5, 4443-4454.）上的论文入选Journal of Materials Chemistry B Emerging Investigators 2017；发表在Macromol. Rapid Commun.（2018, 39, 1700744.）和Macromol. Chem. Phys.（2018, 219, 1800061.）上的论文分别作为期刊封底和封面文章推荐报道。

课题组文章汇总

1. Zuo C, Dai XY, Zhao SJ, Liu XN, Ding SL, Ma LW, Liu MZ, Wei H*. Fabrication of dual-redox responsive supramolecular copolymers using a reducible β-cyclodextran-ferrocene double-head unit. ACS Macro Lett. 2016, 5, 873-878.

2. Zhang XL, Zhang MK, Wang MQ, Peng H, Hua Q, Ma LW, Wang BY, Wei H*. Facile fabrication of HCPT-backboned amphiphilic polyprodrug with precisely tailored drug loading content for controlled release. Bioconjugate Chem. 2018, 29, 2239-2247.

3. Zheng LP, Zhang XL, Wang YF, Liu FJ, Peng JL, Zhao XZ, Yang HR, Ma LW, Wang BY, Chang C, Wei H*. Fabrication of acidic pH-cleavable polymer for anticancer drug delivery using a dual functional monomer. Biomacromolecules, 2018, 19, 3874-3882.

4. Wang YF, Wei H*, Zheng LP, Wu ZZ, Zhang XL, Zhang XS. One-pot synthesis of dual-responsive hyperbranched polymeric prodrugs using an all-in-one chain transfer monomer. ACS Macro Lett. 2018, 7, 1203-1207. (Selected as Front Cover)

5. Tu XY, Meng C, Wang YF, Ma LW, Wang BY, He JL, Ni PH, Ji XL, Liu MZ, Wei H*. Fabrication of thermo-sensitive cyclic brush copolymer with enhanced therapeutic efficacy for anticancer drug delivery. Macromol. Rapid Commun. 2018, 39, 1700744. (Selected as Back Cover)

6. Wang YF, Wu ZZ, Ma ZW, Tu XY, Zhao SJ, Wang BY, Ma LW, Wei H*. Promotion of micelle stability using cyclic hydrophilic moiety. Polym. Chem. 2018, 9, 2569-2573.

7. Liu FJ, Zhao XZ, Zhang XL, Peng JL, Yang HR, Zhang XS, Deng KC, Ma LW, Chang C, Wei H*. Fabrication of theranostic amphiphilic conjugated bottlebrush copolymers with alternating heterografts for cell imaging and anticancer drug delivery. Polym. Chem. 2018, DOI: 10.1039/C8PY01221K.

8. Liu Z, Huang YP, Zhang XL, Tu XY, Wang MQ, Ma LW, Wang BY, He JL, Ni PH. Wei H*. Fabrication of cyclic brush copolymers with heterogeneous amphiphilic polymer brushes for controlled drug release. Macromolecules 2018, DOI: 10.1021/acs.macromol.8b00950.

9. Zhou XF, Chang C, Zhou Y, Sun L, Xiang H, Zhao SJ, Ma LW, Zheng GH, Liu MZ, Wei H*. A comparison study to investigate the effect of the drug-loading site on its delivey efficacy using double hydrophilic block copolymer-based prodrugs. J. Mater. Chem. B 2017, 5, 4443-4454. (Selected as Journal of Materials Chemistry B Emerging Investigators 2017 and Back Cover)

10. Zuo C, Peng JL, Cong Y, Dai XY, Zhang XL, Zhao SJ, Zhang XS, Ma LW, Wang BY, Wei H*. Fabrication of supramolecular star-shaped amphiphilic copolymers for ROS-triggered drug release. J. Colloid Interface Sci. 2018, 514, 122-131.

11. Wang MQ, Zhang XL, Peng H, Zhang MK, Zhang XS, Liu Z, Ma LW, Wei H*. Optimization of amphiphilic mmiktoarm star copolymers for anti-cancer drug delivery. ACS Biomater. Sci. Eng. 2018, 4, 2903-2910.

12. Wang MQ, Wang YF, Zhao SJ, Zhang XL, Wei H*. Fabrication of reduction-responsive star-shaped amphiphilic block copolymers with click coupling-generated block junctions toward enhanced therapeutic efficacy. Macromol. Chem. Phys. 2018, 219, 1800061. (Selected as Front Cover)

本文由材料人生物&高分子组小胖纸编译。

欢迎大家到材料人宣传科技成果并对文献进行深入解读，投稿邮箱: tougao@cailiaoren.com.

投稿以及内容合作可加编辑微信：cailiaokefu.