中科院过程所 闫学海团队AM: 内源性胆绿素自组装的近红外光热纳米制剂用于癌症诊疗

【背景介绍】

目前，临床上治疗癌症的主要方法是手术、放疗和化疗，虽然其方法得到很大改进，但是其固有的缺陷一直存在。如今，在众多治疗癌症的新方法中，光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）是目前研究的比较火热的两种方法。其中，光热疗法（PTT）是利用具有较高光热转换效率的材料，将其注射入人体内部，利用靶向性识别技术聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞的一种治疗方法。PTT具有无创性、低毒性、高时空选择性和低耐药性等优点，是临床上肿瘤治疗有效的治疗方式。同时，光热纳米材料可用作具有高的空间分辨率和穿透深度的光声成像（PAI）的造影剂用于肿瘤的诊断。在PAI的实时诊断下，可以准确地监测光热纳米材料的肿瘤积累情况和治疗过程，进而精准治疗，以达到最好的杀伤效果并减少副作用。虽然目前已经研究了许多种光热纳米材料，包括无机纳米材料、光吸收聚合物和卟啉等，但是每种材料都具有自身的缺点，难以往临床实践应用上进行转化。例如光吸收无机和聚合物纳米材料通常代谢不明确，而卟啉缺乏固有的近红外（NIR）吸收，难以满足PTT所要求的组织穿透深度。因此，迫切需要代谢明确且和光学性质优异的新型光热纳米材料，用于光热精准医学癌症治疗。

【成果简介】

最近，中国科学院过程工程研究所的闫学海研究员（通讯作者）团队报道了基于内源性的近红外(NIR)吸收色素胆红素(biliverdin, BV)开发的一种光热纳米制剂，为肿瘤诊断治疗提供了高效、代谢明确的候选药物。研究结果表明，通过超分子组装以及金属离子配位组装，短肽、BV与功能性金属离子组装形成具有强NIR吸收、光稳定性、胶体稳定性和高光热转化效率的光热纳米制剂。小鼠体内实验证明，BV纳米制剂在肿瘤处选择性的积累，在温和的NIR照射下肿瘤局部升温，进而实现肿瘤细胞消融，其代谢机制明确且无明显毒副作用。此外，基于BV纳米制剂的光声和磁共振成像，实现了肿瘤的可视化PTT。BV纳米制剂有优异的生物安全性，将非常有助于精准医学的进一步发展。研究成果以题为“Self-Assembling Endogenous Biliverdin as a Versatile Near-Infrared Photothermal Nanoagent for Cancer Theranostics”发布在国际著名期刊Adv. Mater.上。

【图文导读】

图一、用于多模态肿瘤成像和NIR光热杀死肿瘤的BV纳米剂
（a）内源性BV的代谢途径；

（b）单分子BV及基于BV的纳米材料（ZB NPs, ZBMn NPs）的紫外-可见吸收光谱；

（c）BV、短肽和金属离子的超分子自组装策略；

（d）BV纳米剂的尺寸分布；

（e）多模式肿瘤成像和NIR肿瘤治疗；

（f, g）ZB NPs的TEM（f）和SEM（g）图像；

（h, i）ZBMn NPs的TEM（h）和SEM（i）图像。

图二、生物稳定性和体外细胞存活率
（a）ZBMn NPs在生理培养基中孵育一定时间后的紫外-可见光谱；

（b）ZBMn NPs在生理培养基中孵育一定时间后的DLS图；

（c）ZBMn NPs抵抗稀释能力的DLS图；

（d）基于BV的纳米颗粒对MCF-7细胞的暗毒性及光毒性。

图三、ZB NPs和ZBMn NPs的体外光热性能
（a）在激光照射（730 nm, 0.3 W cm^-2）下，10 min 内ZB NPs、ZBMn NPs和H₂O的升温情况

（b）不同浓度的BV组装成的纳米颗粒在激光照射（730 nm, 0.3 W cm^-2）下的升温情况；

（c）不同激光强度照射下，ZB NPs和ZBMn NPs的温度变化。

（d, e）ZB NPs（d）和ZBMn NPs（e）的光照循环升温曲线；

（f）光热材料光热转换效率拟合曲线。

图四、ZB NPs和ZBMn NPs的动物体内实验
（a）ZB NPs和ZBMn NPs的体内药物动力学实验；

（b, c）ZB NPs（b）和ZBMn NPs（c）随时间在体内的组织分布；

（d）荷瘤小鼠PAI成像结果及（f）肿瘤区域的光声信号强度。

（e）荷瘤小鼠MRI成像结果及（g）肿瘤区域的1/T1强度。

（h）激光照射下小鼠肿瘤温度升高曲线；

（i）在观察期间监测的小鼠的肿瘤体积；

（j）观察期间肿瘤的图像。

【小结】

综上所述，作者首次利用内源性的、无荧光的天然BV，开发了一种NIR吸收光热纳米制剂。该纳米制剂具有优良的结构、光稳定性、胶体稳定性，及高的光热转换效率和长的血液循环时间等优点。此BV纳米制剂能够在体内应用于MRI、PAI和PTT。由于许多生物色素的结构和性能与BV相近，作者提出的BV的设计理念可以为其他生物色素应用于制备光热纳米材料提供借鉴，以提高近红外吸收和光热转换效率。由于BV等内源性色素及短肽能够在体内降解，因此利用内源色素和短肽制备的光热纳米材料具有高度的生物相容性和优越的生物安全性。本研究开发的多功能生物分子组装光热纳米材料及相关制备技术可能为新一代光热制剂的开发铺平道路，进而加快促进PTT治疗癌症的仿生向临床方面进行转化。

文献链接：Self-Assembling Endogenous Biliverdin as a Versatile Near-Infrared Photothermal Nanoagent for Cancer Theranostics（Adv. Mater., 2019, DOI: 10.1002/adma.201900822）

通讯作者简介

闫学海，中国科学院过程工程研究所研究员，博士生导师，生化工程国家重点实验室副主任、介尺度科学研究中心副主任。国家“青年千人计划”入选者，国家自然科学基金委“优秀青年”科学基金获得者，中国化学会生物物理化学专业委员会、青年工作者委员会委员。2008年于中国科学院化学研究所获得博士学位，之后在德国马普胶体与界面研究所先后从事博士后和洪堡学者研究工作。2013年回国加入中科院过程工程研究所。主要从事生物分子组装和工程化研究，涉及：肽、蛋白质等生物分子自组装和超分子作用机理，生物材料可控制备技术；纳米药物和剂型、疫苗佐剂、生物催化剂以及光动力/光热治疗和免疫治疗等新技术；多尺度分级有序组装和功能调控，构建仿生功能体系和原细胞（protocell）模型，研究生化反应及能量转化机制。在国际重要学术期刊Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.和Adv. Mater.等发表SCI论文100余篇，他引5000余次。撰写英文专著1部（Wiley-VCH出版社），英文章节5章。申报发明专利10余项。担任国际期刊Colloids and Surfaces A 副主编，ChemSystemsChem、Green Energ. Environ.、过程工程学报编委，Biomacromolecules、Chem.-Asian J. 客座编辑。获中国胶体与界面化学优秀青年教师奖、中国科学院优秀导师奖。

课题组网站：http://www.yan-assembly.org

本文由材料人CQR编译，材料人整理。

欢迎大家到材料人宣传科技成果并对文献进行深入解读，投稿邮箱tougao@cailiaoren.com.

投稿以及内容合作可加编辑微信：cailiaokefu.