【引言】

化疗可以抑制肿瘤的生长，甚至在一定程度上抑制肿瘤转移，从而提高了癌症患者的生存率。然而，由于治疗剂在组织中的非特异性分布以及药代动力学活性，临床上癌症治疗经常会出现低疗效和不良副作用等问题。靶向配体修饰的策略只能稍微增加治疗剂在肿瘤部位的积累，因此不能很好地解决这些问题。目前一些只能被癌症相关生物标记物激活后才能有活性的治疗剂已经被开发。但是，肿瘤相关的内源性生物标志物通常也存在于正常细胞和组织，因此这些生物标志物激活的治疗剂仍然有低的靶向选择性的问题。

外源性刺激可以很好地控制治疗剂的活性。其中，光具有无创性，操作简单，以及高的时空分辨率等优点。在药物分子的活性位点嵌入某些光敏的片段是制备光活化的治疗剂的有效方法。但是，大多数现有的光敏片段仅对具有较浅的组织穿透深度（0.5-2.5 mm）的紫外或可见光（100-700 nm）具有响应性，因此这些光活化治疗剂的应用具有很大的局限性。而近红外（NIR）光（700-1000 nm）具有更深的组织穿透深度（~1 cm），因此可以用于治疗剂的光活化。

【成果简介】

南洋理工大学的浦侃裔教授总结了半导体聚合物纳米材料（SPN）用于癌症治疗的近红外光激活治疗剂的相关研究成果。SPN是由π共轭聚合物制备而来，可有效地将NIR光转换为热或单线态氧（¹O₂），从而激活热或¹O₂响应的治疗剂。将治疗剂负载或偶联到SPN可以制备热响应的基于SPN的治疗剂。例如，光热引发的治疗剂释放会特异性激活细胞膜上的某些蛋白质离子通道，从而导致离子过量引起的线粒体功能障碍，进而导致癌细胞凋亡。此外，温度敏感的菠萝蛋白酶的光热活化可以促进胶原蛋白的降解，从而增加纳米颗粒在肿瘤组织中的富集，最终扩大治疗效果。将SPN与治疗药物通过乏氧或¹O₂响应片段共价偶联可以制备¹O₂可激活的基于SPN的治疗药物。在近红外光照射下，SPN消耗氧气产生¹O₂，导致光动力疗法（PDT），同时切断乏氧或¹O₂响应片段，从而引发治疗剂的可控释放。这种基于SPN的治疗药物的远程活化可用于活体动物肿瘤部位诱导DNA损伤，降解核糖核酸，抑制蛋白质生物合成或激活免疫系统。通过PDT和NIR光活化的生物行为的协同作用，这些治疗药物可有效消除肿瘤，甚至完全抑制肿瘤转移。该成果以题为“Semiconducting Polymer Nanomaterials as Near-Infrared Photoactivatable Protherapeutics for Cancer”发表在国际著名期刊Acc. Chem. Res.上。

【图文导读】

图1.基于SPNs的光激活治疗剂的制备

（a）通过纳米沉淀制备SPN的示意图，SP1和两亲性聚合物的化学结构式以及SPN1的透射电子显微照片

（b）通过自组装制备SPN的示意图，SP2-PEG，响应性片段和治疗剂的化学结构式以及SPN2的透射电子显微照片

（c）¹O₂诱导的¹O₂响应性片段裂解的机制

图2.光热活化半导体聚合物纳米兴奋剂用于癌症的治疗

（a）用于特定癌症治疗的光热激活SPN1-C的示意图

（b）SPN1-C的合成

（c）SPN1-C介导的TRPV-1 Ca²⁺通道光热活化的机理

（d）SPN1-C和SPN1-0处理后经808 nm光照射35 s后的U373细胞和HeLa细胞的荧光图像

（e）荷瘤小鼠的治疗方案

（f,g）不同治疗方式后U373肿瘤和HeLa肿瘤的肿瘤生长曲线

图3.光热可活化半导体聚合物纳米酶用于癌症的治疗

（a）SPN2-Bro的光热活化用于胶原蛋白降解和增强肿瘤组织中纳米颗粒富集的示意图

（b）SPN2-Bro的合成

（c）以肽苄氧羰基-精氨酸-精氨酸-对硝基苯胺（Z-A-A-pNA）为底物，经光照射（808 nm）后SPN2-Bro的酶活性分析

（d）在有或没有808 nm光照射下SPN2-Bro的明胶消化分析

（e）通过瘤内注射生理盐水，SPN2或SPN2-Bro后，在有或没有808 nm光照射的情况下4T1肿瘤的免疫荧光胶原蛋白I染色图像

（f）尾静脉内注射SPN2或SPN2-Bro后，经808 nm光照射的4T1荷瘤小鼠的近红外荧光图像

（g）在808 nm光照射下4T1荷瘤小鼠的热图像

（h）不同治疗方式后4T1肿瘤的生长曲线

图4.乏氧激活的半导体聚合物纳米前药用于癌症治疗

（a）SPN2pd用于乏氧激活的协同PDT和化疗的示意图

（b）在808 nm光辐照下，SPN2pd和SPN2c引发的¹O₂

生成

（c）SPN2pd的活化和释放药物的机制示意图

（d）激活后的NADH，IPM-Br和SPN2pd的高效液相色谱图

（e,f）在常氧和乏氧环境中，不同浓度的SPN2c或SPN2pd处理后4T1癌细胞的细胞活性

（g）不同处理方式后小鼠肿瘤的免疫荧光caspase-3染色图像

图5.¹O₂激活的半导体聚合物纳米酶和纳米阻滞剂用于癌症治疗

（a）SPN光活化介导的RNA降解和蛋白合成抑制用于癌症治疗的示意图

（b）OSPE光活化介导的细胞内RNA降解和协同癌症治疗的机制

（c）在有或无H₂O₂的情况下，经808 nm光照后OSPE的酶活性分析

（d）经过不同的处理方式， 4T1癌细胞中RNA的琼脂糖凝胶电泳

（e）不同治疗后小鼠肿瘤的免疫荧光嘌呤霉素结合蛋白染色图像

（f）不同治疗后小鼠肿瘤的生长曲线

（g）不同处理后小鼠肺转移的H＆E染色图像

（h）在SPN2B或SPN2C介导的治疗后，4T1荷瘤小鼠的肿瘤中HGF，MTA2和VCAM-1表达量

图6.有机半导体聚合物纳米刺激物用于癌症的光激活免疫治疗

（a）OSPS介导的免疫激活用于联合癌症治疗的示意图

（b）用于自组装成OSPS的两亲聚合物（SP2-PEG-PSDA-NLG919）的化学结构式和OSPS的NIR光活化机理

（c）经808 nm光照射后OSPS的HPLC图谱

（d）OSPS介导的抑制肿瘤生长及肺转移的癌症治疗的示意图

（e）OSPS介导的NIR光活化癌症免疫治疗的总结图

【总结】

在这个工作中，作者总结了近期SPN用于近红外光激活的肿瘤治疗剂的相关研究成果。SPN可以将NIR光转换为热或¹O₂，从而导致治疗剂的活化。基于SPN的光激活治疗药物可以远程和无创地激活特定的生物行为，例如Ca²⁺通道的开启，ECM降解，基因转录，DNA损伤，RNA降解，蛋白质生物合成抑制或活体动物肿瘤微环境中的免疫反应的激活。这些光活化的治疗剂可以实现精确的癌症治疗，因此不仅改善了治疗效果，而且降低了毒副作用。

文献链接：Semiconducting Polymer Nanomaterials as Near-Infrared Photoactivatable Protherapeutics for Cancer. Acc. Chem. Res., 2020, DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00569.

通讯作者简介：

浦侃裔，现任新加坡南洋理工大学化学与生物医学工程学院副教授；2011年于新加坡国立大学获得博士学位，同年作为博士后加入斯坦福大学从事分子影像学研究，2015年6月以副教授受聘于南洋理工大学。

近年来，浦侃裔教授课题组主要探索有机材料在生物医学光子学中应用。目前主要(i)针对临床需求开发智能响应型活体荧光、自发光及光声成像分子探针用于早期疾病诊断;(ii) 针对基础生物医学开发基于半导体聚合物(SPN：semiconducting polymer nanoparticles)的纳米光子转换器用于在分子层面调控并了解生物过程；(iii)研究有机光学材料在肿瘤治疗中的应用。目前，该课题组已在癌症诊疗、皮肤病检测与药物毒性筛选中取得初步进展。例如，在2017年该课题组首次开创了基于可降解有机高分子纳米颗粒的分子余辉成像(MAI: molecular afterglow imaging)，并探索了其在疾病的早期诊断和治疗方面的潜在应用。该研究成果发表于国际顶级期刊Nature Biotechnology。在2019年该课题组设计了一种具有高效的肾清除效率的分子肾脏探针(MRPs: molecular renal probes)用于对药物性急性肾损伤(AKI: acute kidney injury)的体内光学成像。该探针的近红外荧光或者化学发光信号可以被AKI的前期生物标记物特异性地激活，使得该探针可以对实验小鼠肾脏内多个分子事件进行纵向成像。该研究成果发表于国际顶级期刊Nature Materials。另外，采用近红外荧光和光声等成像技术，该组实现了皮肤病、肝损伤以及肿瘤等疾病发展过程中相关生物标记物的活体检测，为疾病的早期诊断提供了有用信息。该团队研究方向也涉及智能响应型纳米医药，光热调控离子通道、基因表达和蛋白活性等相关研究。自2015年6月成立至今，该团队已在国际主流期刊上发表高水平文章80多篇（包括Nature Materials, Nature Biotechnology, Nature Communications, Chemical Society Reviews, Accounts of Chemical Research, Journal of the American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition, Advanced Materials, Nano Letters, ACS Nano等）。至今，浦侃裔教授累计发表高档次文章160多篇，SCI H-index = 65。目前，浦侃裔博士担任ACS Applied Polymer Materials 和Biomaterials Research副主编，Nano Research期刊Young Star主编，Advanced Functional Materials, Small, Bioconjugate Chemistry, ACS Applied Bio Materials, Advanced Biosystems和ChemNanoMat等期刊编委。

课题组主页：http://www.ntu.edu.sg/home/kypu/index.html

近期代表性工作：

1. Huang, J. Li, Y. Lyu, Q. Miao, K. Pu*. Molecular optical imaging probes for early diagnosis of drug-induced acute kidney injury. Nat. Mater., 2019, 2019, 18, 1133-1143.
2. Miao, C. Xie, X. Zhen, Y. Lyu, H. Duan, X. Liu, J. Jokerst, K Pu*. Molecular afterglow imaging with bright, biodegradable polymer nanoparticles. Nat. Biotechnol., 2017, 35, 1102-1110.
3. Jiang, J. Huang, X. Zhen, Z. Zeng, J. Li, C. Xie, Q. Miao, J. Chen, P. Chen, K. Pu*. A generic approach towards afterglow luminescent nanoparticles for ultrasensitive in vivo imaging. Nat. Commun., 2019, 10, 2064.
4. Cheng, Q. Miao, J. Li, J. Huang, C. Xie, K. Pu*. J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 27, 10581-10584.
5. Li, J. Huang, Y. Lyu, J. Huang, Y. Jiang, C. Xie, K. Pu*. Photoactivatable organic semiconducting pro-nanoenzymes. J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 4073-4079.
6. He, C. Xie, Y. Jiang, K. Pu*. An organic afterglow protheranostic nanoassembly. Adv. Mater., 2019, 31, 1902672.
7. Jiang, J. Li, Z. Zeng, C. Xie, Y. Lyu, K. Pu*. Organic photodynamic nanoinhibitor for synergistic cancer therapy. Angew. Chem., Int. Ed., 2019, 58, 8161-8165.
8. Cui, J. Huang, X. Zhen, J. Li, Y. Jiang, K. Pu*. Semiconducting polymer nano-prodrug for hypoxia-activated synergetic photodynamic cancer therapy. Angew. Chem., Int. Ed., 2019, 58, 5920-5924.
9. Huang, Y. Jiang, J. Li, S. He, J. Huang, K. Pu*. A Renal-clearable macromolecular reporter for near-infrared fluorescence imaging of bladder cancer. Angew. Chem., Int. Ed., 2020, 59, 4415-4420.
10. Jiang, P. Upputuri, C. Xie, Z. Zeng, A. Sharma, X. Zhen, J. Li, J. Huang, M. Pramanik, K. Pu*. Metabolizable semiconducting polymer nanoparticles for second near-infrared photoacoustic imaging. Adv. Mater., 2019, 31, 1808166.
11. Li, K. Pu*. Development of organic semiconducting materials for deep-tissue optical imaging, phototherapy and photoactivation. Chem. Soc. Rev., 2019, 48, 38-71.

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