长春应化所 Chem: 利用中性粒细胞膜定向生物正交合成靶向炎症的手性药物

【文章亮点】

1、手性的MSN-Pd催化剂用于体内ATH的生物正交反应。

2、中性粒细胞膜使得该纳米催化剂具有靶向炎症的能力。

3、利用手性模型药物-布洛芬，通过靶向性ATH合成来减轻炎症。

【背景简介】

研究发现，药物的全身性给药经常受到靶标的选择性有限和潜在的脱靶导致毒性的困扰。因此，药物的随机分布、快速失活、不良的药代动力学、过早的清除等都会降低治疗效果。目前，将惰性前药在所需部位原位转化为生物活性物质是一种增强治疗效果和减轻不良反应的有效方法。如今，生物正交化学是一种很有前景的前药活化策略，并且已证明几种类型的过渡金属催化的反应在复杂生物环境中是可行和有效的。其中，通过磁性靶向、EPR效应、精确注射等方法，在特定细胞器、细胞和器官中实现了前药活化的靶向生物正交催化。众所周知，手性是生命的基本特征。手性药物的对映体作用影响所有相关的药理和毒理学过程（酶结合、代谢等）。因此，同一药物的两种对映异构体在发病机理、治疗和副作用方面可能有所不同。然而，到目前为止，几乎没有报道通过生物正交反应在生物体内直接合成手性的药物。

【成果简介】

基于此，中科院长春应用化学研究所的曲晓刚研究员（通讯作者）等人报道了他们利用甲酸钠作为生物相容性的还原剂，构建了用于不对称转移氢化（ATH）反应的手性改性Pd催化剂（MSN-Pd）。通过结合ATH反应和中性粒细胞膜的趋化性，对手性Pd催化剂进行改良形成了用中性细胞膜包裹的MSN-Pd/CD@Neu催化剂，利用该催化剂实现了活细胞中炎症部位原位选择性合成手性药物。作为概念的验证，作者通过靶向ATH反应原位合成了手性模型药物-布洛芬，以减轻作为体内模型的小鼠脚爪中的炎症反应。与对照相比，中性粒细胞膜包裹的手性Pd催化剂在抗炎作用中同时具有靶向炎症的能力和对映选择性。总之，该研究可以为靶向性前药活化中的生物正交催化提供新思路。研究成果以题为“Neutrophil-Membrane-Directed Bioorthogonal Synthesis of Inflammation-Targeting Chiral Drugs”发表在国际著名期刊Chem上。

【图文解读】

图一、MSN-Pd/CD@Neu的制备及细胞内催化的示意图
（A）手性催化剂MSN-Pd/CD@Neu的制备示意图；

（B）在活性生物体中，中性粒细胞膜为导向的ATH用于手性IBU的原位合成以减轻炎症反应。

图二、MSN-Pd/CD@Neu的表征
（A-C）MSN、MSN-Pd和MSN-Pd/CD@Neu的TEM图像；

（D）MSN-Pd/CD@Neu的暗场TEM图以及Si、Pd和P的元素映射；

（E）MSN-Pd、MSN-Pd/CD和MSN-Pd/CD@Neu的粒径尺寸 ；

（F）MSN-Pd、MSN-Pd CD和MSN-Pd/CD@Neu的Zeta电位。

图三、手性修饰的MSN-Pd催化剂促进ATH反应
（A）利用甲酸钠（HCOONa）作为氢供体，合成手性HAA；

（B）通过MSN-Pd/CD催化的反应物AA和产物HAA的1H NMR谱图；

（C）标准消旋体HAA、R-产物和S-产物的甲酯的HPLC色谱图，后两个分别由MSN-Pd/CN和MSN-Pd/CD催化。

图四、甲酸钠作为氢供体胞内合成手性IBU以缓解LPS诱导的炎症
（A）手性修饰的MSN-Pd催化在RAW264.7细胞中合成IBU示意图；

（B）通过酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒定量PGE2水平；

（C）炎症模拟细胞中的细胞内ROS成像；

（D）从流式细胞仪定量DCFH-DA的归一化荧光强度；

（E）MTT分析细胞的存活率。

图五、MSN-Pd/CD@Neu在炎症细胞聚集并催化ATH反应减轻炎症
（A）与FITC标记的Ly-6G/Ly-6C和PE标记的CD11b抗体共染色的LPS激活的中性粒细胞纯度的流式细胞仪分析；

（B）未活化的中性粒细胞、活化的中性粒细胞和用PE标记的CD11b抗体染色的MSN-Pd/CD@Neu的平均荧光强度；

（C）与未激活或LPS激活的RAW264.7细胞孵育的MSN-Pd/CD、MSN-Pd/CD@Neu和MSN-Pd/CD@RBC的细胞内Pd水平；

（D）PGE2等级。

图六、MSN-Pd/CD@Neu与甲酸钠的体内抗炎症效果
（A）LPS引起的小鼠发炎爪子的ROS成像；

（B）ROS探针DCFH-DA的相应荧光强度的标准化；

（C）PGE2等级；

（D）小鼠发炎爪子的H＆E染色图像。

【小结】

综上所述，作者提出了利用生物正交化学对中性粒细胞定向ATH反应进行靶向位点原位选择性合成手性药物的新策略。首先，作者设计和构建了手性改性的MSN-Pd催化剂，该催化剂能够以高转化率和对映选择性催化细胞内ATH反应。接着，作者在发炎的细胞中合成了手性药物IBU，阻止过度产生炎症因子PGE2，从而维持氧化还原稳态，并改善细胞存活率。手性MSN-Pd催化剂在抗炎作用中表现出对映选择性。为了选择性地增加目标部位的药物浓度并减少脱靶效应，作者进一步利用中性粒细胞膜包裹了MSN-Pd催化剂，从而通过靶向的ATH反应，原位合成S-IBU能够减轻小鼠爪子的炎症反应。总之，该工作可能会提供针对性的生物正交化学与手性药物合成的新思路。

文献链接：Neutrophil-Membrane-Directed Bioorthogonal Synthesis of Inflammation-Targeting Chiral Drugs. (Chem, 2020, DOI: https://doi.org/10.1016/j.chempr.2020.06.002)

本文由CQR编译。

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