Nature子刊：中空氮化硼纳米球作为B元素容器用于治疗前列腺癌症

【引言】

前列腺癌具有很高的全球发病率，目前主要的临床治疗包括积极监测、手术疗法、放射疗法、激素疗法和化疗，如：紫杉醇(PTX)和多西他赛。流行病学研究显示，硼(B)摄入可以将人类前列腺癌的风险降低54％，硼化合物被认为是有效的预防药物和化疗剂。但可溶性硼化合物(例如硼酸(BA)(血浆中B的主要形式))的全身给药受到其短半衰期、低生物利用度，频繁给药和治疗有效性受限等多种不利影响。

作为可溶性B化合物的替代物，局部递送稀溶解的含B化合物可能作为前列腺癌治疗的预防药物和治疗剂。借助纳米颗粒作化疗药物的载体，施用稀溶解的含B化合物可以促进药物到达靶向肿瘤部位，通过增强的渗透性和保留效应降低副作用并增强抗肿瘤功效。

【成果简介】

近日，日本国立材料科学研究所Dmitri Golberg、Xia Li和张军教授(共同通讯作者)等人通过调节BN纳米球的处理温度来合成不同结晶度和形态的BNs纳米球作为B的储存库，以指导B释放。对用BN球处理的皮下肿瘤小鼠模型进行体内实验证明了肿瘤生长被明显抑制。使用原位肿瘤生长模型同样验证了BN球的体内抗癌效果。体外和体内实验结果证实BN纳米球作为B递送载体预防前列腺癌并抑制肿瘤生长的效果超过BA。将空心BN球与紫杉醇同时使用，出现了抑制肿瘤生长的协同效应。该成果以“Hollow boron nitride nanospheres as boron reservoir for prostate cancer treatment”为题于2017年1月6日发表在期刊Nature Communications上。

[致歉： 很抱歉，未能找到通讯作者Xia Li的确切中文名字,小编表示诚挚的歉意!]

【图文导读】

图 1：BN球的物理化学表征

(a)    BN纳米球的透射电子显微图像：BNs-a(a,b), BNs-b(c,d)和BNs-c(e,f)

(b)    BN纳米球的广角X射线衍射图

(c)    BN纳米球的FTIR图像

(d)    BN纳米球在水中的粒度分布

(e)    100μg ml-1培养基中悬浮的BN球

(f)    BNs-a,-b,-c在PBS缓冲液中的Zeta电压

(g)    BNs-a,-b,-c在PH=4.6醋酸盐缓冲液中不同时间下释放B元素

(h)    等量BNs-a,-b,-c在相同醋酸盐缓冲液中浸泡1个月后的残余颗粒数

图2：BN球改变细胞形貌

(a)LNCap前列腺癌细胞在不同培养基中培养6天的光学显微形貌

(b)DU145前列腺癌细胞在不同培养基中培养6天的光学显微形貌

(a)在原始培养基中培养                            (b)培养基中含5μg ml-1的BA

(d)培养基中含5μg ml-1的BNs-a             (f)培养基中含5μg ml-1的BNs-b

(h)培养基中含5μg ml-1的BNs-c             (c)培养基中含25μg ml-1的BA

(e)培养基中含25μg ml-1的BNs-a           (g)培养基中含25μg ml-1的BNs-b

(i)培养基中含25μg ml-1的BNs-c

图3：BN球在LNCap前列腺癌细胞中诱导细胞凋亡与坏死

(a)在BN补充培养基中用不同浓度BA或BN纳米颗粒处理后培养3天后LNCap前列腺癌细胞的死亡路径(Q1,Q2,Q3,Q4区分别代表细胞坏死、凋亡后期、常态和凋亡早期)

(b)在BN补充培养基中用不同浓度BA或BN纳米颗粒处理后培养6天后LNCap前列腺癌细胞的死亡路径(Q1,Q2,Q3,Q4区分别代表细胞坏死、凋亡后期、常态和凋亡早期)

(a-)培养基用作对照                                    (b-)培养基中含5μg ml-1的BA

(d-)培养基中含5μg ml-1的BNs-a              (f-)培养基中含5μg ml-1的BNs-b

(h-)培养基中含5μg ml-1的BNs-c              (c-)培养基中含25μg ml-1的BA

(e-)培养基中含25μg ml-1的BNs-a            (g-)培养基中含25μg ml-1的BNs-b

(i-)培养基中含25μg ml-1的BNs-c

(c)BA或BN纳米颗粒处理后培养3天LNCap细胞的凋亡与坏死百分比统计(黑线代表浓度5μg ml-1，虚线代表浓度25μg ml-1)

(d)BA或BN纳米颗粒处理后培养6天LNCap细胞的凋亡与坏死百分比统计(黑线代表浓度5μg ml-1，虚线代表浓度25μg ml-1)

图4：BN球在DU145前列腺癌细胞中诱导细胞凋亡与坏死

(a)在BN补充培养基中用不同浓度BA或BN纳米颗粒处理后培养3天后LNCap前列腺癌细胞的死亡路径(Q1,Q2,Q3,Q4区分别代表细胞坏死、凋亡后期、常态和凋亡早期)

(b)在BN补充培养基中用不同浓度BA或BN纳米颗粒处理后培养6天后LNCap前列腺癌细胞的死亡路径(Q1,Q2,Q3,Q4区分别代表细胞坏死、凋亡后期、常态和凋亡早期)

(a-)培养基用作对照                                       (b-)培养基中含5μg ml-1的BA

(d-)培养基中含5μg ml-1的BNs-a                (f-)培养基中含5μg ml-1的BNs-b

(h-)培养基中含5μg ml-1的BNs-c                (c-)培养基中含25μg ml-1的BA

(e-)培养基中含25μg ml-1的BNs-a              (g-)培养基中含25μg ml-1的BNs-b

(i-)培养基中含25μg ml-1的BNs-c

(c)BA或BN纳米颗粒处理后培养3天LNCap细胞的凋亡与坏死百分比统计(黑线代表浓度5μg ml-1，虚线代表浓度25μg ml-1)

(d)BA或BN纳米颗粒处理后培养6天LNCap细胞的凋亡与坏死百分比统计(黑线代表浓度5μg ml-1，虚线代表浓度25μg ml-1)

图5：两个关键损伤相关模式分子标志蛋白的等级

(a)LNCap前列腺癌细胞培养16h后的细胞毒性

(b)DU145前列腺癌细胞培养16h后的细胞毒性

(c)LNCap前列腺癌细胞培养16h后的细胞凋亡蛋白酶-3/7活性

(d)DU145前列腺癌细胞培养16h后的细胞凋亡蛋白酶-3/7活性

图6：BN球对细胞及体内皮下注射前列腺癌细胞模型的影响

(a) BA或可控制B释放的空心BN球导致LNCap前例腺癌具有不同的LDH释放(对应于细胞坏死)和细胞凋亡蛋白酶-3/7活性(对应于细胞调亡)

(b)分别表示生理盐水、BA和空心BN球对预先注入LNCap前列腺癌细胞小鼠的影响

(c)预先注入LNCap前列腺癌细胞的小鼠随时间变化不产生肿瘤的百分比

(d)不同样本对肿瘤尺寸影响的定量分析

图7：通过使用原位注射模型研究BN球体内抗癌效果

(a)以2×10^6细胞/小鼠的剂量给小鼠注射LNCap癌细胞12周后，不同组小鼠的重量

(b)实验结束时不同样本对肿瘤尺寸影响的定量分析

图8：使用与BN球和PTX的不同结合方式产生的癌症治疗功效的比较

以5×10^6细胞/小鼠的剂量给小鼠注射LNCap癌细胞8周后，不同组肿瘤尺寸的定量分析

【小结】

使用BN纳米球可以在肿瘤中实现高浓度的B，同时避免B在正常组织中的积累。克服了传统的频繁高剂量B给药，避免了可能导致的耐药性和对健康组织的副作用。具有中等结晶度和B释放速度的空心BN球有效地预防前列腺癌并抑制肿瘤生长。具有一定结晶度和硼释放的中空氮化硼(BN)球可以减少细胞活性并增加前列腺癌细胞的凋亡。这项工作证明BN球可用作治疗前列腺癌症的新药。

文献链接：Hollow boron nitride nanospheres as boron reservoir for prostate cancer treatment (Nat. Commun., 2016, DOI: 10.1038/ncomms13936)

本文由材料人生物材料组白皓供稿，材料牛编辑整理。

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