武汉大学张先正ACS Nano：用于癌症定向饥饿和光动力学疗法的膜修饰级联反应器

【引言】

目前，癌症的治疗仍然存在着诸多的困难。而选择性地切断肿瘤细胞的营养供给及其代谢途径，将是提高肿瘤治疗效率的有效途径。在此基础上，研究人员提出构建了一种肿瘤靶向级联生物反应器，并将其命名为mCGP；这种生物反应器通过嵌入到由癌细胞膜修饰的卟啉金属有机骨架（MOFs）中和葡萄糖氧化酶（GOx）以及过氧化氢酶相作用可用于肿瘤细胞的饥饿和光动力学疗法。

【成果简介】

近期，来自武汉大学生物医用高分子材料重点实验室的张先正教授（通讯作者）等人在ACS Nano上发表了一篇题为“Cancer Cell Membrane Camouflaged Cascade Bioreactor for Cancer Targeted Starvation and Photodynamic Therapy”的文章，文章中指出改变癌细胞的代谢途径是癌症靶向治疗的有效方法。癌细胞的异常增殖需要足够的营养和能源供应从而维持它们的生存和成长。而细胞内葡萄糖的分解会导致癌细胞对葡萄糖浓度的变化更加敏感。基于此，利用肿瘤靶向级联生物反应器来进行癌症的饥饿疗法和光动力疗法将会是非常有效的。

【图文导读】

图1 用于癌症靶向饥饿疗法和PDT疗法的生物反应器示意图

A）mCGP的制备工艺；

B）静脉注射后mCGP的生物相容性和同型定位能力；

C）级联反应会放大mCGP的协同作用，从而使其切断癌细胞的葡萄糖供应并促进O₂的产生。

图2 mCGP的特征

A）PCN-224的扫描电镜照片；

B）PCN-224的透射电镜照片；

C）mCGP的透射电镜照片及高分辨率透射电子显微镜图像；

D）粒径分布；

E）PCN-224, mCP, mGP 和mCGP的Zeta电位；

F）7天内mCGP的粒径分布和聚合物分散性指数的变化；

G）PCN-224和mCGP的多晶X射线衍射图；

H）十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰氨凝胶（SDS-PAGE）蛋白分析。

图3 mCGP中的级联反应

A）级联反应示意图；

B）葡萄糖存在和不存在的条件下mCGP溶液中pH值的变化；

C）H₂O₂或葡萄糖存在的条件下O₂浓度的变化；

D）在光照，mCGP，mCGP和光照或 mCGP，光照和NaN₃条件下SOSG的荧光变化；

E）SOSG对应于OFF-ON辐照响应的荧光变化；

F）在不存在O₂且H₂O₂，光照或H₂O₂和光照都存在的条件下SOSG的荧光变化；

G）共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）照片；

H）流式细胞仪的分析结果。

图4 mCGP的同型定位和生物相容性

A）共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）照片；

B）被PCN-24或mCGP处理过的RAW264.7 的CLSM照片；

C）COS7和 4T1细胞的流式细胞仪分析；

D）相应的平均荧光强度（MFI）分析；

E）RAW264.7的流式细胞仪分析；

F）相应的平均荧光强度分析；

G，H）被mCGP处理和用 MitoTracker Green以及LysoTracker Green染色后的4T1细胞的CLSM照片和其相应的荧光强度剖面分析。

图5 mCGP的癌症靶向治疗和滞留能力

A，B）在不同时间间隔内静脉注射mCGP或PCN-224后，携带4T1癌症细胞的小鼠的体内和体外荧光图像；

C）不同时间间隔内静脉注射后，在癌症部位所进行的半定量平均荧光强度（MFI）分析；

D）经静脉注射24h，48h，72h，96h后被杀死的癌变组织的荧光图像；

E，F）在多次静脉注射mCGP或PCN-224后，对主要器官和癌变组织进行半定量MFI分析。

图6 mCGP的协同和光动力效应

A，B）氧气浓度分别为21%和2%时通过MTT法检测mCGP在黑暗和光照条件下对4T1细胞的毒性；

C）氧气浓度为2%时，mCGP在黑暗和光照条件下对4T1细胞的毒性；

D）空白对照组。

图7 体内mCGP的抗癌效率

A）癌症靶向，保持，排泄行为和mCGP协同饥饿及光动力疗法的示意图；

B，C）术后14天肿瘤体积和体重的相对变化；

D，E）在不同方法治疗14天后肿瘤的平均重量和有代表性的癌变组织；

F）免疫荧光染色检测；

G）不同处理14天后杀死的癌变组织。

【小结】

由一种智能级联生物反应器构建的饥饿疗法和光动力疗法能够显著提高癌症的治疗效率。因为其功能化的仿生表面，该生物反应器可以避免被体内免疫细胞所清除，同时其具有的同型定位行为将广泛改善癌症药物在体内的积累和保持能力。即使是在不理想的癌症微环境中，这种级联生物反应器也将进一步促进互补模式的发展，以便更有效的用于癌症的治疗。

文献链接：Cancer Cell Membrane Camouflaged Cascade Bioreactor for Cancer Targeted Starvation and Photodynamic Therapy（ACS Nano，2017，DOI: 10.1021/acsnano.7b02533）

通讯作者简介：张先正教授，1994年于武汉大学获学士学位，1997年于武汉大学获硕士学位，2000年于武汉大学获博士学位。2000年9月至2001年8月在新加坡材料研究所(IMRE)作Research Associate。2001年9月至2004年9月在美国康奈尔大学(Cornell University)作博士后。自2004年9月起在武汉大学化学与分子科学学院高分子系任教授。中国生物材料学会理事会理事，中国化学会高分子学科委员会委员，中国材料研究学会高分子材料与工程分会常务理事，国家自然科学基金委员会工程与材料科学部专家评审组成员，四川大学高分子材料工程国家重点实验室学术委员会委员，浙江大学高分子合成与功能构造教育部重点实验室学术委员会委员，南开大学功能高分子材料教育部重点实验室学术委员会委员，SCI期刊Journal of Bioactive and Compatible Polymers编委、Regenerative Biomaterials编委、Chinese Chemical Letters编委、《高分子学报》编委、《高分子材料科学与工程》编委、《国际生物医学工程杂志》编委和《功能材料》编委等。

本文由材料人编辑部高分子小组Andy提供，材料牛编辑整理。

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