一、【科学背景】
传统Suzuki等交叉偶联需要底物预先引入卤代、硼酸等官能团，而芳烃无导向基团直接C‑H芳基化可简化合成流程，在药物后期修饰、多芳环骨架构建中具备重要价值，但该领域仍存在显著瓶颈。普通芳烃缺少固有反应活性位点，多数钯催化C‑H芳基化体系需要使用过量芳烃底物、较高的催化剂负载以及银盐类添加剂。反应的位点选择性通常受电子效应主导，很难单纯依靠催化剂结构实现对位阻暴露C‑H键的优先活化。降冰片烯介导的策略虽能够调控位点，但需要借助中介分子；金催化芳基化反应效率较高，却强烈偏向电子富集位点。铱催化C‑H硼基化已实现活性位点微环境控制的选择性，而性能相当的钯催化平台仍较为匮乏，因此亟需发展兼具高活性与催化剂可控位点选择性的无导向C‑H芳基化催化体系。
二、【创新成果】
瑞士苏黎世大学Ilija Čorić团队开发出基于催化中心微环境调控的钯催化体系，实现无导向基条件下芳烃C‑H键高效、位点选择性直接芳基化。研究对配体骨架进行结构改造，通过改变萘环上取代基来调控羧酸侧臂的构象自由度，以此调节催化空腔，实现反应位点的精准控制；结合动力学同位素实验与理论计算，阐明C‑H活化步骤部分可逆的反应机制，揭示位点选择性的起源。团队同步优化钯预催化剂与非对称二芳基碘鎓盐，显著提升催化效率，部分反应可在室温开展，也可在含水分子筛保护的空气氛围中开展转化。该催化体系对富电子、缺电子以及电中性芳烃均具备普适性，可耐受大量对交叉偶联、碱性条件敏感的官能团，能够完成复杂药物骨架与天然产物衍生物的后期C‑H修饰。通过更换配体可以切换区域选择性，得到与传统钯催化体系互补的反应位点。体系还能够驱动苯发生连续多次C‑H芳基化，快速搭建多芳环分子骨架，产物还可进一步水解、氧化实现多样化衍生。本研究证实钯催化体系可借助活性微环境实现媲美铱硼基化的位点控制能力，为无导向C‑H官能化开辟新的设计思路。相关成果以“Efficient catalyst-controlled C–H arylation of arenes”为题发表在《Nature》上。
图1. 高效催化剂调控C‑H芳基化的研究策略© 2026 Nature
图2. 高性能、位点选择性C‑H芳基化催化剂的开发© 2026 Nature
图3. 高效位阻调控的C‑H芳基化反应© 2026 Nature
图4. 复杂分子的应用以及催化剂调控位点选择性的广阔前景© 2026 Nature
图5. 多芳基化反应及合成方法学的拓展前景© 2026 Nature
三、【科学启迪】
该工作为无导向C‑H官能化催化剂的设计带来重要启发，证明除底物电子效应与导向基团之外，催化活性中心的微环境、构象柔性以及空间空腔可以成为调控芳烃反应位点的核心手段。不必依赖共价导向基团，仅改造配体骨架，调节催化空腔的位阻与动态构象，就能够压制电子效应的干扰，实现位阻主导的区域选择性，为发展更多金属催化位点可控转化提供设计范式。研究表明C‑H活化步骤的可逆性可被用于调控选择性，打破了单纯依靠C‑H断裂步骤决定位点的固有认知。不同配体可实现区域发散反应，说明同一金属催化平台，通过配体微环境改造，就能获得互补的反应选择性，避免开发全新催化体系。同时，将催化剂、金属前体、转移试剂协同优化，是提升无导向C‑H转化效率的关键。钯‑二羧酸平台有望拓展到C‑H烯基化等其他反应，为药物后期修饰、功能多芳烃合成提供新思路。
原文信息：Zhang, M., González-Fernández, E., Dhankhar, J. et al. Efficient catalyst-controlled C–H arylation of arenes. Nature (2026).
