Adv. Sci.: 具有癌症靶向活性的非免疫病毒衣壳载体

【引言】

据报道，乙型肝炎病毒衣壳（HBVC）作为siRNA和肿瘤抗原、荧光蛋白、金纳米粒等传递载体一样具有巨大的潜力，可用于癌症成像和治疗。HBVC是一种纳米级蛋白质颗粒（称为蛋白质纳米颗粒，PNP）在细胞内合成的具有均匀尺寸、形状和表面形貌的特点。甚至在大肠杆菌中通过240个核心蛋白（亚基）的自组装也可以合成，并且具有直径为36 nm的稳定球形。PNP与合成纳米材料（金属和聚合物纳米颗粒）相比具有明显的优势，主要是因为它们可以很容易地生物合成，具有非常窄的尺寸分布；多种异源肽、蛋白质可以在其表面遗传引入，同时保留天然构象和功能，并且它们更具生物相容性。最近，包括来自人乳头瘤和烟草花叶病毒的病毒衣壳颗粒、人铁蛋白、细菌蛋白酶体等的其他PNP作为多种抗癌药物的载体引起了广泛的研究。特别是将具有靶向癌症的肽基因插入PNP表面使得修饰的PNP能够用作抗癌药物的癌症靶向载体，以解决合成纳米材料导致非特异性体内积累导致严重的纳米毒性问题。

【成果简介】

近日，韩国高丽大学的Jeewon Lee教授（通讯作者）等报道了一种解决PNP免疫原性问题的新方法。该方法基于PNP表面上白蛋白结合肽（ABP）的遗传呈递。将ABP插入病毒衣壳（HBVC）的表面，并保留HBVC的天然自组装功能。与不含ABP的HBVC相比，ABP有效地聚集HBVC周围的人类血清白蛋白并显着降低活小鼠的炎症反应和免疫球白蛋白浓度。此外，与肿瘤细胞受体结合肽形成共轭的HBVC相比，ABP共轭的HBVC在肿瘤内保留更长的时间，表明ABP也能够增强肿瘤靶向性能。虽然是应用于HBVC进行概念验证，但是这种新方法可以为解决PNP的免疫原性和癌症靶向性问题提供新的平台，能够为开发各种基于PNP具有更高安全性和有效性的药物递送载体。研究成果以题为“Nonimmunogenetic Viral Capsid Carrier with Cancer Targeting Activity”发布在国际期刊Adv. Sci.上。

【图文导读】

图一、HBVC表面ABP的遗传表现

（a） 大肠杆菌的ABP-HBVC和质粒表达载体用于ABP-HBVC生物合成的示意图；

（b） HBVC和ABP-HBVC的TEM、DLS图。

图二、ABP-HBVC的白蛋白结合活性 

（a） ABP-HBVC的ELISA结果；

（b） HBVC和人累血清白蛋白混合的过程DLS图；

（c） ABP-HBVC和人累血清白蛋白混合的过程DLS图。

图三、ABP-HBVC在活小鼠体内的肿瘤靶向和生物分布 

（a） 静脉注射Cy5.5标记的HBVC的小鼠体内的NIR图；

（b） 基于（A）小鼠体内的肿瘤的NIR荧光强度与时间的关系；

（c） IV注射48 h后从（A）中小鼠切除主要器官和离体肿瘤NIR图。

图四、ABP-HBVC和HBVC在小鼠血清IL-1β的浓度 

（a） 静脉注射PBS、HBVC、ABP-HBVC和IV注射至小鼠体内的时间表；

（b） 测量（A）活小鼠血清IL-1β的ELISA时间变化图。

图五、ABP-HBVC和HBVC在小鼠体内的抗HBVC抗体浓度 

（a） 腹腔注射PBS、HBVC、和ABP-HBVC至小鼠体内的时间表；

（b） 测量（A）的小鼠体内的抗HBVC抗体浓度的ELISA结果。

【小结】

研究了用ABP替换HBVC的免疫原性区域，且没有破坏HBVC的自组装性能。HBVC表面上的ABP显示出在HBVC周围聚集人类血清白蛋白的高活性，并且与不含ABP的HBVC相比，其在体内的炎症反应和免疫球白蛋白浓度显着降低。此外，与无ABP的HBVC相比，ABP-HBVC在肿瘤处保留更长的时间。ABP的癌症靶向能力可以应用于其他基于PNP的药物载体，如SPAuNC，可以通过用ABP替代癌症靶向性抗体来实现。这种新方法在此作为概念证据应用于HBVC，用作解决免疫原性的新平台和能够提供多种药物的PNP是具有高安全性和有效性的药物输送载体，与传统合成纳米材料在开发新药物方面相比具有相当大的优势。

文献链接：Nonimmunogenetic Viral Capsid Carrier with CancerTargeting Activity（Adv. Sci., 2018, DOI: 10.1002/advs.201800494）

本文由材料人生物材料组小胖纸编译。

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