【科学背景】
多样性导向合成（DOS）是一种强大的策略，通过生成具有优异骨架、官能团和立体化学多样性的功能性化合物库，来应对化学和生物学挑战。在使用的各种方法中，多组分反应（MCRs）尤其具有吸引力，因为它们能够利用现成的构建模块在单一操作中快速构建分子复杂性。酶可以对具有挑战性的化学反应施加卓越的立体控制。然而，除了非核糖体肽合成酶（NRPSs）和聚酮合酶（PKSs）等多结构域巨型合成酶之外，利用单结构域酶或一组密切相关的酶突变体进行多样性导向合成仍然是一个艰巨的挑战。
【创新成果】
针对以上难题，美国加州大学圣塔芭芭拉分校杨扬教授团队联合匹兹堡大学刘鹏教授团队在Science上发表了题为“Diversity-oriented photobiocatalytic synthesis via stereoselective three-component radical coupling”的论文，通过协同光生物催化策略，开发了一种在有机化学和生物化学中均未知的立体选择性三组分自由基介导C-C偶联反应。通过定向进化改造吡哆醛脱羧酶，实现了三组分偶联中所有片段的可变性，生成六类有价值产物（其中许多是其他方法无法合成的，即便是外消旋形式）。该酶平台整合了多种不对称催化原理，包括远程立体中心构建、立体发散催化、动力学拆分和平行动力学拆分，实现对自由基中间体的优异非对映和对映控制。进化酶变体的广泛底物范围和互补特异性支持组合库合成，为药物化学提供了结构和立体化学多样性的分子骨架。
【图文解析】
图1 光生物催化三组分自由基C-C偶联平台© 2025 AAAS Science
图2 三组分自由基偶联的发现与酶定向进化© 2025 AAAS Science
图3 酶促脒合成的底物普适性研究© 2025 AAAS Science
图4 替代α,β-不饱和底物的生物催化转化© 2025 AAAS Science
图5 酶促立体控制策略的拓展应用© 2025 AAAS Science
图6 多样性导向的组合生物催化© 2025 AAAS Science
图7 酶-光催化剂相互作用与计算机制研究© 2025 AAAS Science
【科学启迪】
综上，该研究展示了适用于立体复杂氨基酸衍生物多样性导向合成的光生物催化三组分自由基C-C偶联的设计、发展与机理阐明。改造后的自由基吡哆醛酶展现的显著底物混杂性克服了生物催化反应的常见限制，为开发有机化学和生物化学中未报道的催化反应提供了新机遇。酶的可进化性和适应性为解决小分子催化剂难以实现的立体选择性挑战提供了通用方案，并能酶控构建含多个立体中心的高价值产物。此外，该自然界罕见的通用型三分子酶促反应为高成功率组合酶促C-C偶联提供了蓝图，凸显了酶反应在药物发现化学中的未开发潜力。
原文详情：
Chen Zhang et al. ,Diversity-oriented photobiocatalytic synthesis via stereoselective three-component radical coupling.Science0,eadx2935DOI:10.1126/science.adx2935
本文由小艺供稿。
