蛋白降解剂的研发逐渐从广谱蛋白干预进入致病表型蛋白选择性清除（phenotype-selective clearance）。然而，对于 KRAS 等经典致癌蛋白而言，尤其是 KRAS G12V等单氨基酸变异的突变体，如何在保留野生型 KRAS 生理功能的同时实现致病表型的降解，是精准医疗领域的挑战之一。
近期, 美国西北大学(Northwestern University) International Institute for Nanotechnology Prof. Shana Kelley 团队提出了一种基于生物分子凝聚体（biomolecular condensates）的新型蛋白降解工具。研究者利用液-液相分离构建纳米级“人工细胞器”，将抗体封装、突变识别与蛋白酶体招募等功能整合于同一生物分子凝聚体中，实现了对 KRAS G12V 等胞内致病蛋白的选择性降解, 在天然蛋白稳态网络中完成靶蛋白清除。
本文要点:
- 致病表型蛋白选择性降解: KRAS G12V 与野生型 KRAS 仅存在单氨基酸差异，使突变体选择性清除成为精准治疗中的核心挑战。作者利用液-液相分离（liquid–liquid phase separation, LLPS）富集 KRAS G12V 特异性抗体，并通过多酚-金属网络（metal–phenolic network, MPN）半透壳层将凝聚体纳米化并提升胶体稳定性，从而实现高效、均一的胞质递送，以及对致病 KRAS 突变体的选择性识别与降解。该体系在体外杂合子细胞中选择性降解 KRAS G12V 而保留野生型 KRAS，并在体内试验显著抑制 KRAS G12V肿瘤生长，实现“disease-causing phenotype–restricted clearance”.
- 利用细胞内源性蛋白稳态系统实现降解: 传统蛋白降解平台多依赖外源泛素化工程或 E3 ligase 重编程，难以适配不同细胞环境. 作者在凝聚体前驱肽中引入 RRRG 蛋白酶体招募序列，直接调用细胞 native proteasome disposal system，实现 ubiquitin-independent degradation。蛋白酶体抑制实验、分子对接、临近标记等分析表明, 凝聚体可直接募集内源性蛋白酶体并触发靶蛋白降解，展示出一种无需基因改造、可模块化扩展的细胞内蛋白降解工具
总结:
本文提出一种基于生物分子凝聚体的细胞内蛋白降解系统，通过液-液相分离构建抗体富集型纳米凝聚体，并直接调用细胞内源性蛋白酶体系统，实现 KRAS G12V 的致病表型选择性降解，而保留野生型 KRAS 功能，为“undruggable”胞内致病蛋白提供了一种可编程的精准清除策略。
参考文献: Li, Y., Jin, Z., Ahmed, S. U., Das, J., Bleher, R., Chang, D., … & Kelley, S. O. (2026). Biomolecular Condensates as Protein Degradation Tools for Intracellular Targets. Nature Communications.
