导读
近期，施剑林院士、逯向雨助理教授、吕欣教授、施烜博士、李可博士合作利用钾基单原子催化剂K-SAC实现急性肺损伤免疫调控，相关成果在线发表于 Nature Communications。论文题为 “A potassium-based single-atom catalyst enables acute lung injury immunotherapy in mice by inhibiting macrophage pyroptosis”,链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-76331-8
研究团队构建了一种钾基单原子催化剂K-SAC，利用生理环境中丰富的钾元素构建单原子催化活性中心，通过清除活性氧（ROS）、调控巨噬细胞GSDMD相关焦亡，并与ESCRT相关膜修复反应及膜磷脂组成变化相联系，改善细胞膜完整性，有效缓解实验性急性肺损伤，为生理丰富s区元素单原子催化及炎症性疾病的催化免疫调控提供了新的设计思路。论文显示，K-SAC兼具超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）样催化活性，采用雾化局部肺部给药，生物安全性良好，易于推进临床转化，有望为ARDS、脓毒症肺损伤以及围术期急性肺损伤提供新型治疗手段。
一、急性肺损伤的难题，不只是“炎症太强”
急性肺损伤，即ALI，及其更严重的形式急性呼吸窘迫综合征，是重症医学中极具挑战性的疾病状态。感染、脓毒症以及其他严重刺激可引起肺部炎症失控，破坏肺泡—毛细血管屏障，导致肺水肿和气体交换障碍。
在这一过程中，肺泡巨噬细胞既是抵御病原体的第一道免疫防线，也可能成为炎症放大的重要参与者。
当细胞内活性氧，也就是ROS，过度积累时，不仅会引起脂质过氧化、线粒体损伤和细胞膜稳定性下降，还可能促进炎症小体活化以及巨噬细胞焦亡。焦亡过程中，gasdermin D的N端片段在细胞膜上形成孔道，使细胞肿胀、膜破裂，并释放IL-1β、IL-18等炎症介质。
于是，一个不断自我放大的循环形成了：
ROS积累—线粒体损伤—GSDMD成孔—细胞膜破裂—炎症介质释放—更多组织损伤。
因此，仅仅降低某一种炎症因子，可能不足以阻断整个损伤过程。研究团队试图寻找一种能够同时干预氧化应激、巨噬细胞焦亡和膜完整性的材料策略。
二、为什么选择“钾”作为单原子催化中心？
天然抗氧化酶具有高效的ROS清除能力，但其结构稳定性、制备成本和规模化应用仍存在限制。近年来，具有天然酶样活性的纳米催化材料受到广泛关注，但许多体系依赖铁、铜、锰等过渡金属。
过渡金属之所以具有丰富的催化性能，与其部分占据的d轨道密切相关。相比之下，钾、钠、钙和镁等s区元素通常被认为催化能力有限，因此在单原子催化研究中受到的关注相对较少。
研究团队提出了一个不同的设想：
单原子催化剂的性能，并不只取决于元素本身，还与孤立金属原子的局部配位环境及电子结构有关。
如果通过氮配位环境调节钾原子的s、p轨道特征，是否可以赋予其抗氧化催化活性？
基于这一思路，团队选择钾构建K-SAC。需要特别说明的是，这里的K-SAC并不是普通意义上的“补钾”，而是将钾原子分散并锚定于氮掺杂碳基底中，使其成为具有特定局部电子结构的单原子催化位点。
图1｜K-SAC的合成与原子结构表征。
通过聚多巴胺纳米球吸附钾离子并经高温热解，制备钾基单原子催化剂。电子显微镜、元素分布、X射线吸收谱及EXAFS拟合等结果共同支持钾物种以孤立原子形式锚定于氮掺杂碳框架中，并形成以K–N配位为核心的局部结构。
三、从“原子是否分散”到“钾能否催化”
研究人员首先通过透射电子显微镜观察到，K-SAC保持较为规则的纳米球形貌，其水合粒径约为200纳米，并具有较丰富的介孔结构，有利于暴露潜在活性位点。
在校正像差高角环形暗场扫描透射电子显微镜图像中，研究人员观察到孤立的高亮位点；元素面扫描显示钾在材料中均匀分布。X射线吸收精细结构分析进一步表明，材料中未出现明显的K–K或K–Cl特征，支持钾物种以原子级分散状态存在于氮掺杂碳框架中。
在此基础上，团队进一步考察K-SAC是否具有抗氧化酶样活性。
生物体内的超氧化物歧化酶能够将超氧阴离子转化为过氧化氢，随后过氧化氢酶再将过氧化氢转化为水和氧气。两种酶协同工作，构成重要的抗氧化防线。
实验显示，K-SAC兼具两类催化活性：
- **SOD样活性：**促进超氧阴离子的清除；
- **CAT样活性：**促进过氧化氢分解为水和氧气。
在相应实验条件下，K-SAC的超氧阴离子清除能力明显高于不含钾的氮掺杂碳对照，并表现出较强的过氧化氢分解能力。材料在室温环境储存6个月后仍能保持相应活性，提示其具有一定的催化稳定性。
图2｜K-SAC的ROS级联清除能力及理论机制。
K-SAC同时表现出SOD样和CAT样活性，可依次促进超氧阴离子和过氧化氢的清除。自由能计算和电子结构分析用于解释K–N活性中心与反应中间体之间的相互作用。
四、理论计算揭示：s区元素也可能参与抗氧化催化
密度泛函理论计算显示，K–N局部配位中心能够调节反应中间体的吸附和反应自由能变化，使模型中的SOD样和CAT样反应在热力学上更加有利。
电子结构分析进一步提示，钾与周围配位氮原子之间发生明显的电荷重新分布。与通常依赖d轨道参与吸附的过渡金属单原子催化剂不同，K-SAC中钾的4s及3p轨道可能参与其与含氧中间体的相互作用。
这项结果的意义并不局限于发现一种新的抗氧化材料。它还提示：
通过精确设计局部配位环境，传统上被认为催化活性有限的s区元素，也有可能成为生物催化材料中的原子级活性中心。
五、K-SAC如何找到肺部巨噬细胞？
经荧光标记后，K-SAC给药后的信号主要出现在肺部，并与F4/80阳性巨噬细胞出现明显共定位。体外实验中，骨髓来源巨噬细胞和腹腔巨噬细胞均可摄取K-SAC。
研究认为，这种摄取主要来自被动机制：约200纳米的粒径、介孔结构，以及炎症环境中活化巨噬细胞较强的吞噬能力，共同促进了材料内化。
因此，K-SAC并不是通过抗体或配体识别实现主动靶向，而是利用肺部炎症环境及巨噬细胞的天然吞噬特征实现相对富集。
随后，研究人员在脂多糖诱导和盲肠结扎穿孔诱导的两种急性肺损伤模型中评价治疗效果。结果显示，K-SAC处理可减轻肺泡壁增厚和炎症细胞浸润，降低肺损伤评分及肺组织IL-1β水平。
当使用氯膦酸脂质体清除巨噬细胞后，K-SAC对肺损伤的保护作用明显减弱，进一步支持巨噬细胞在其治疗效应中的重要作用。
图3｜K-SAC的肺部富集、巨噬细胞摄取及抗急性肺损伤效果。
活体及离体成像显示K-SAC信号主要分布于肺部；免疫荧光和电镜结果支持巨噬细胞摄取。K-SAC可改善LPS及CLP诱导小鼠的肺组织病理表现，降低肺损伤评分和IL-1β水平。
六、清除ROS之后，焦亡通路发生了什么？
RNA测序分析提示，K-SAC处理后多条焦亡相关通路受到抑制。
进一步的细胞实验显示，在LPS和ATP诱导的巨噬细胞焦亡模型中，K-SAC降低了碘化丙啶染色信号，减轻了细胞膜通透性增加和细胞死亡。电镜观察显示，K-SAC处理后细胞膜破裂、焦亡小体形成及线粒体损伤均有所减轻。
在分子层面，K-SAC降低了caspase-1活化、全长GSDMD及其成孔相关N端片段的水平，而对caspase-3和GSDME通路的影响相对有限，提示其作用主要与caspase-1/GSDMD相关焦亡轴有关。
与此同时，K-SAC降低了细胞内总ROS和线粒体ROS，帮助维持线粒体膜电位，并减少IL-1β和IL-18释放。GSDMD小干扰RNA和焦亡抑制剂实验也支持K-SAC的保护作用与GSDMD相关。
换句话说，K-SAC并不是简单地“吸收”某一种自由基，而是通过连续的抗氧化催化，减轻线粒体损伤和炎症小体相关信号，从上游削弱焦亡发生的条件。
图4｜K-SAC抑制巨噬细胞GSDMD相关焦亡并保护线粒体。
转录组、免疫荧光、电镜、Western blot及炎症因子检测共同显示，K-SAC降低细胞内ROS和线粒体ROS，抑制caspase-1/GSDMD相关焦亡信号，并减少IL-1β和IL-18释放。
七、除了抑制成孔，细胞膜还能否得到“修补”？
GSDMD在细胞膜上形成孔道并不意味着细胞一定会立即破裂。细胞自身拥有一套膜损伤修复系统，其中ESCRT复合体可以参与移除或修复受损膜区域。
研究发现，K-SAC处理后，ESCRT-III相关组分CHMP2A、CHMP6以及调节因子VPS4A/B表达升高；同时，细胞内钙离子流入减少，提示膜通透性和完整性得到改善。
脂质组学分析还显示，K-SAC处理后，焦亡巨噬细胞中的多类膜结构脂质发生变化，其中包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂等，并伴有含不饱和脂肪酸磷脂比例变化。
这些结果提示，K-SAC的作用可能不仅包括减少GSDMD成孔，还与ESCRT相关膜修复反应和膜磷脂组成调整相联系。
需要强调的是，目前结果支持的是这些变化之间的关联及可能联系。ESCRT变化和脂质重塑是否是K-SAC改善膜完整性的必要环节，仍需要进一步的功能阻断实验验证。
图5｜K-SAC与ESCRT相关膜修复反应及膜磷脂变化。
K-SAC减少焦亡细胞的钙离子流入，上调多种ESCRT相关因子，并改变PC、PE、SM等膜结构脂质及不饱和磷脂组成，这些变化与膜完整性改善相伴随。
八、从细胞到动物：肺部炎症、ROS与屏障损伤同步改善
在LPS诱导的小鼠急性肺损伤中，K-SAC处理降低了肺组织中F4/80阳性巨噬细胞和GSDMD相关信号，减少肺组织ROS水平。
同时，肺湿干重比下降，提示肺水肿和肺泡—毛细血管屏障损伤得到缓解。肺组织Western blot结果进一步显示，NLRP3、caspase-1、GSDMD及成熟IL-1β等焦亡相关分子受到抑制。
这些结果与体外研究形成了较为完整的证据链：
抗氧化催化降低ROS积累，减轻线粒体损伤和炎症小体活化，抑制GSDMD相关巨噬细胞焦亡，并最终缓解肺部炎症和屏障损伤。
图6｜K-SAC在小鼠肺组织中抑制巨噬细胞焦亡和氧化应激。
K-SAC降低肺组织F4/80、GSDMD和ROS信号，改善肺湿干重比，并抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD相关焦亡蛋白表达。
九、这项研究的四个主要创新点
1. 将生理丰富的钾元素用于单原子抗氧化催化
研究将钾原子锚定在氮掺杂碳框架中，构建具有抗氧化酶样活性的K–N单原子位点，拓展了s区元素在生物医用催化材料中的研究空间。
2. 构建SOD/CAT样级联ROS清除体系
K-SAC可连续干预超氧阴离子和过氧化氢，为控制炎症环境中持续产生的多类ROS提供催化策略。
3. 将催化材料与GSDMD相关巨噬细胞焦亡联系起来
研究不止观察肺组织炎症下降，还从转录组、蛋白、细胞膜、线粒体和炎症因子多个层面分析K-SAC对巨噬细胞焦亡的影响。
4. 将“减少膜损伤”与“增强膜修复线索”结合
除抑制焦亡成孔外，研究还观察到ESCRT相关因子及膜磷脂组成的变化，为通过催化材料维护细胞膜完整性提供了新的研究方向。
图7｜K-SAC调控急性肺损伤的总体机制示意图。
K-SAC通过SOD和CAT样催化活性清除过量ROS，保护线粒体并减弱NLRP3/caspase-1/GSDMD相关焦亡信号；与此同时，ESCRT相关反应和膜磷脂变化与膜完整性改善相联系，最终减轻急性肺损伤中的炎症级联和氧化应激。
十、哪些研究者可以关注这项工作？
这项研究可能为多个领域提供参考：
**单原子催化领域：**可作为s区元素局部配位和电子结构调控的生物催化案例。
**抗氧化催化领域：**提供了SOD/CAT样级联催化和长期活性保持的材料设计思路。
**巨噬细胞与焦亡研究领域：**建立了ROS调控、线粒体损伤、caspase-1/GSDMD信号和炎症因子释放之间的材料干预证据链。
**膜修复研究领域：**提供了催化材料、ESCRT相关因子、膜脂组成与焦亡膜损伤之间的交叉研究线索。
**急性肺损伤与脓毒症研究领域：**在LPS和CLP两种小鼠模型中评价了材料对肺部炎症、组织损伤和屏障功能的影响。
**免疫治疗领域：**展示了通过调节氧化还原微环境干预先天免疫细胞死亡方式的可能路径。
十一、研究边界与未来方向
这项工作目前主要基于巨噬细胞实验和小鼠急性肺损伤模型，尚不能直接等同于临床疗效。
后续仍需进一步回答：
- K-SAC在体内的长期蓄积、降解与清除过程；
- 重复给药及更长观察周期下的安全性；
- K-SAC对不同来源和不同状态巨噬细胞亚群的影响；
- 中性粒细胞及其他肺部免疫细胞在治疗过程中的作用；
- ESCRT相关反应和膜脂变化是否为治疗作用所必需；
- 适合重症及机械通气场景的给药设备和给药方案；
- 材料规模化生产及质量控制问题。
论文也指出，长期安全性、清除动力学、重复给药、规模化制备及临床给药方式仍是未来转化必须解决的问题。
作者及团队介绍
本研究由同济大学、上海市肺科医院、上海硅酸盐研究所及海南大学等团队合作完成，体现了临床医学、炎症免疫学、材料科学和单原子催化的交叉融合。
同济大学逯向雨、施烜为共同第一作者；李可、吕欣和施剑林教授为通讯作者。
论文信息
Lu, X., Shi, X., Jian, Y. et al. A potassium-based single-atom catalyst enables acute lung injury immunotherapy in mice by inhibiting macrophage pyroptosis. Nature Communications 17, 9400 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-76331-8
