主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）作为细胞表面蛋白，可呈递胞内抗原衍生的肽段。免疫系统通过T细胞受体（TCR）识别这些pMHCI复合物，从而检测并清除病变细胞。从治疗角度看，靶向pMHCI的工程细胞或蛋白（如CAR-T、双特异性T细胞衔接器）可区分细胞的intracellular蛋白，具有重要价值。现有方法（如TCR筛选、scFv库筛选）存在成本高、耗时、效率低等问题，难以应对大量潜在的pMHCI治疗靶标。因此，开发一种通用、高效、可编程的方法，设计出能高特异性识别pMHCI的小蛋白，对基于蛋白和细胞的pMHCI靶向治疗意义重大，对诊断工具和免疫疗法产生变革性影响。
二、【创新成果】
基于以上难题，美国华盛顿大学David Baker教授团队在Science上发表了题为“Designofhigh-specificitybindersforpeptide–MHC-Icomplexes”的论文，报道使用RFdiffusion设计了与肽广泛接触的pMHCI结合蛋白，并从实验或预测的pMHCI结构出发，成功设计了11个pMHCI靶点的特异性结合蛋白。在掺入嵌合抗原受体后，8个靶点的设计蛋白成功用于CAR-T，能特异性激活T细胞。研究结果显示，mart1-3设计蛋白与MART-1 pMHCI复合物的晶体结构与设计模型几乎完全一致（CαRMSD = 0.4 Å），证实设计精度极高，同时在CAR-T实验中，设计蛋白只在目标肽存在时激活T细胞（CD69表达），对无关肽或自身肽无反应，这些结果证明了设计蛋白的成功及高特异性。通过部分扩散重利用优质支架，研究人员成功设计出多种pMHCI的结合蛋白（如mage-513、gp100-3等），显示出方法的高效扩展性。最后，针对无高分辨率结构的pMHCI（如PRAME 肽），研究人员利用AlphaFold3预测结构进行设计，仍能获得特异性结合蛋白，且可介导T细胞对靶细胞的特异性杀伤。本研究开发的方法对基于蛋白质和细胞的pMHCI靶向具有广泛的实用性。
Bingxu Liu为论文的第一作者兼共同通讯作者。David Baker教授是美国生物化学家和计算生物学家，现为华盛顿大学西雅图分校教授，蛋白质设计研究所所长，因成功完成了构建具有比天然蛋白质更好特性的人工蛋白质而获2024年诺贝尔化学奖。
三、【图文解析】
图1 pMHC结构特异性挑战与RFdiffusion设计流程 ©2025AAAS
图2 设计模型和结合特异性验证 ©2025AAAS
图3 选择性激活表达靶向MAGE-A3的设计CAR的T细胞©2025AAAS
图4 T细胞中设计的CAR通过同源pMHC复合物进行特异性激活和细胞杀伤 ©2025AAAS
四、【科学启迪】
靶向pMHCI复合物的一个核心挑战是实现高特异性。本研究首次实现了对肽MHC-I复合物的从头设计高特异性结合蛋白，并验证其在CAR-T中的功能，为个体化、精准、可编程的免疫治疗提供了通用平台。相比现有方法，该从头设计方法无需依赖患者样本或大型库筛选，能高效生成特异性结合蛋白，且设计结构简单，便于基于模型优化，无需实验结构测定。该方法可应用于广泛的pMHCI靶标，随着深度学习模型（如结构预测、设计工具）的进步，有望生成临床级pMHCI结合蛋白，为癌症、感染等疾病的免疫治疗提供新策略。
原文详情：Designofhigh-specificitybindersforpeptide–MHC-Icomplexes(Science2025,389,386-391)
本文由赛恩斯供稿。
