小艺
【科学背景】
四元环状结构如氮杂环丁烷、硫杂环丁烷和环丁烷在药物化学中具有重要地位，因其在生物活性分子中常具备优异的理化性质，如高稳定性、代谢稳定性和靶向特异性。然而，传统合成这些环系的方法通常依赖于多步环加成或亲核取代反应，步骤繁琐、效率低且产生大量废弃物。因此，开发一种能够直接、高效地将易得的氧杂环丁烷中的氧原子替换为氮、硫或碳原子的方法，具有重要的合成价值与应用前景，尤其适用于药物分子的后期功能化与结构多样性拓展。
【创新成果】
针对以上难题，新加坡国立大学许民瑜（Ming Joo Koh）课题组联合香港中文大学章兴龙在Nature上发表了题为“Photocatalytic oxygen-atom transmutation of oxetanes”的论文，开发了一种可见光催化的氧原子置换策略，能够选择性地将氧杂环丁烷中的内环氧原子替换为氮、硫或碳基团，从而一步构建多种四元或五元饱和杂环与碳环结构。该反应通过光催化引发环开环生成二卤代中间体，随后在亲核试剂存在下进行环化重构，实现原子替换。该方法具有优异的官能团兼容性和化学选择性，适用于复杂生物活性分子的后期修饰，显著简化了药物及类似物的合成路径。
【图文解析】
图1基于氧杂环丁烷中氧原子置换的合成策略及其在药物分子构建中的应用价值© 2025 Springer Nature
作者通过三个代表性实例说明该策略的实用性：氧到硫的置换可简化抗癌药物中间体2的合成；氧到氮的置换可将PRMT5抑制剂4转化为PROTAC降解剂前体5；氧到碳的置换则可将抗结核药物前体6转化为具有潜在更优代谢稳定性的1,1-二氟环丁烷类似物7。此外，图1b展示了本工作的核心反应设计：通过可见光催化引发氧杂环丁烷开环生成二卤代中间体，随后与亲核试剂环化实现氧原子置换，整个过程在温和条件下进行，具有高选择性和广泛的底物适用性。
图2 光催化氧原子置换的反应机理假设与实验验证© 2025 Springer Nature
作者提出两种可能的反应路径：路径A中，光激发Ru催化剂促进CBr₄还原并与DMF形成中间体I，进一步与Br⁻反应生成Vilsmeier-Haack试剂II，随后与氧杂环丁烷反应经III、IV生成二溴中间体V；路径B中，I直接与氧杂环丁烷反应生成VI，再经断裂开环得到IV。通过条件优化与控制实验，作者验证了高温有利于IV向V转化并促进环化，而低温则导致副产物烷基甲酸酯生成。DFT计算进一步证实路径A在能量上更有利，揭示了反应的高效性与选择性来源。
图3氧到氮原子置换反应的底物适用范围© 2025 Springer Nature
一系列2-位和3-位取代的氧杂环丁烷，包括带有芳基、硫醚、卤代芳烃、酯基、噻吩、酚和环醚等官能团的底物，均能高效转化为相应的氮杂环丁烷产物（12–23）。此外，该策略适用于含多个亲核或亲电位点的生物活性分子，如药物衍生物24–30，以及具有不同电子与空间性质的芳香胺（31–33）、脂肪胺（34–37）和磺酰胺（38）。反应还可拓展至五元环底物和无环醚，分别生成异吲哚啉39、吡咯烷40和叔胺42，显示了该方法的广泛适用性与官能团容忍度。
图4光催化氧原子置换策略在构建其他类型饱和杂环与碳环结构中的应用© 2025 Springer Nature
通过将亲核试剂由胺类替换为硫化物（如Na₂S），实现了氧到硫的高效置换，合成了一系列带有苯基、氯代芳基、萘基、硼酸酯、醚、硫醚、咔唑、腈基和螺环醚等官能团的硫杂环丁烷（43–57）。此外，作者还利用缺电子碳亲核试剂（如氰基乙酸酯和丙二酸酯）实现了氧到碳的置换，构建了具有合成价值的环丁烷衍生物（60–64）。更进一步，通过使用肼和羟胺衍生物进行双原子置换，成功将四元环65转化为五元环吡唑烷66和异噁唑烷67，展示了该方法在构建结构多样性环系中的强大能力。
图5 光催化氧原子置换策略在药物后期功能化与关键中间体合成中的实际应用© 2025 Springer Nature
作者将多种生物活性胺（如氨基苯乙哌啶酮和D-色氨酸甲酯）与氧杂环丁烷8反应，成功构建了氮杂环丁烷衍生物68和69。进一步地，通过对含氧杂环丁烷的药物分子进行直接氧到硫编辑，获得了活性提升的磷酸二酯酶4抑制剂71和潜在的乙型肝炎病毒抑制剂73。此外，作者还通过氧到碳置换与脱氧氟化两步反应，将抗结核药物前体6转化为1,1-二氟环丁烷类似物7，展示了该方法在构建高价值异位体中的实用性。最后，作者利用该策略简化了关键药物中间体79和2的合成路线，相比传统多步合成，显著提高了总收率并减少了操作步骤，凸显了其在药物研发中的高效性与经济性。
【科学启迪】
综上所述，该研究成功实现了一种通用的光催化氧原子置换策略，能够高效地将氧杂环丁烷转化为氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、环丁烷及其他杂环结构。该策略不仅在模型底物中表现优异，也适用于复杂药物分子的后期功能化，如提高磷酸二酯酶抑制活性或构建抗病毒候选分子。此外，该方法还可用于关键药物中间体的简洁合成，显著缩短传统多步合成路线，展现出在药物发现与开发中的广泛应用潜力。
原文详情：Zhang, YQ., Li, SH., Zhang, X. et al. Photocatalytic oxygen-atom transmutation of oxetanes. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09723-3
